综述：非洲老年人阿尔茨海默病及相关痴呆症的遗传与环境决定因素：一项叙述性综述

本综述系统探讨了非洲老年人群中阿尔茨海默病及相关痴呆症（ADRD）的遗传与环境交互作用，重点分析了载脂蛋白E（APOE）基因的独特作用。作者指出，尽管APOEε4是全球AD主要风险因子，但其在非洲人群中的效应较弱且存在地域差异，可能与遗传多样性、环境暴露（如疟疾、重金属污染）及医疗资源不均有关。推荐关注其提出的多中心研究与非洲痴呆联盟（AfDC）对填补研究空白的意义。

　　

流行病学特征：城乡差异与诊断挑战

非洲正面临人口老龄化加速带来的公共卫生挑战，阿尔茨海默病及相关痴呆症（ADRD）的疾病负担显著上升。世界卫生组织预测，到2050年非洲痴呆症病例将增长204%，其中低收入和中等收入国家（LMICs）占比最高。然而，非洲地区的痴呆症流行病学研究仍存在显著空白。现有数据显示，撒哈拉以南非洲的痴呆症发病率约为13.26/1000人年，每年新增病例数超过36万。

值得注意的是，非洲不同地区的痴呆症患病率存在明显差异。西非地区（如尼日利亚伊巴丹）患病率较低（约2.3%-3%），而中非、东非和南部非洲地区患病率较高（超过6%）。这种差异部分源于诊断标准的不统一：研究中使用DSM-IV、NINCDS-ADRDA等国际标准可能低估实际患病率，而采用10/66标准或社区痴呆筛查工具（CSI-D）的研究则报告了更高患病率（如坦桑尼亚研究显示患病率从6.4%升至21.6%）。

城乡差异也是重要特征。城市地区因高血压、糖尿病等心血管风险因素集中，加之环境污染和压力水平较高，痴呆症患病率普遍高于农村地区。但农村地区面临诊断资源匮乏、健康知识普及度低等挑战，可能导致大量病例未被识别。教育水平与认知储备的关联同样值得关注，较高教育水平可能对认知功能产生保护作用。

APOE等位基因：非洲人群的特殊性

载脂蛋白E（APOE）基因是晚发型阿尔茨海默病的关键遗传因子，其三种主要等位基因（ε2、ε3、ε4）的分布具有人群特异性。全球范围内，APOEε4等位基因频率约为13.7%，但在非洲不同地区呈现显著变异：尼日利亚人群ε4频率高达29.6%，贝宁为15.5%，而南非农村老年人群为25.4%。

与欧洲和北美人群不同，APOEε4在非洲人群中的阿尔茨海默病风险关联较弱甚至缺失。多项研究显示，尼日利亚、肯尼亚、贝宁和南非人群均未发现APOEε4与阿尔茨海默病的显著关联。例外出现在突尼斯人群和部分非洲美国人研究中，其中 homozygous ε4携带者（ε4/ε4）风险显著增加，而 heterozygous携带者（ε3/ε4）风险不明显。这种差异可能源于非洲人群独特的遗传背景和环境适应。

遗传多样性：进化适应与保护机制

非洲拥有全球最高的遗传多样性，其低连锁不平衡和短单倍型区块特征为遗传研究提供了独特资源。然而，非洲人群在基因组关联研究（GWAS）中的代表性不足（<2%），限制了对其痴呆症遗传基础的深入理解。

有趣的是，APOEε4等位基因在非洲的持久存在可能与进化适应有关。研究表明，APOEε4/4携带者的血浆可显著抑制恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）生长，这可能解释了该等位基因在疟疾流行地区的选择优势。类似血红蛋白病的保护机制，APOEε4可能通过结合极低密度脂蛋白（VLDL）改变脂质代谢，从而抑制寄生虫增殖。

此外，非洲特异性保护性变异也被发现。位于19q13.31位点的遗传变异可降低APOEε4携带者的阿尔茨海默病风险，而rs10423769位点的A等位基因可使 homozygous ε4携带者的风险降低约75%。这些发现凸显了非洲人群遗传研究的潜在价值。

基因-环境交互作用：多重风险因子

疟疾与APOE的进化权衡

如前所述，APOEε4可能通过抑制疟原虫生长提供生存优势。体外实验显示，APOEε4/4血浆可引起疟原虫红细胞内期死亡，而APOEε3/3血浆无此效应。但这种保护作用的研究存在局限性，包括缺乏免疫系统参与的体外模型、未考虑肝脏阶段感染，以及忽略基因-环境交互作用等因素。

高血压与心血管健康

高血压是非洲，特别是中西非地区痴呆症的重要风险因素。研究表明，高血压与APOEε4协同增加痴呆风险，但“动脉粥样硬化风险社区研究”发现，心血管健康状态对痴呆风险的影响独立于APOE基因型。改善心血管健康可能对所有基因型均具有保护作用。

HIV感染与神经认知障碍

HIV相关神经认知障碍（HAND）是非洲面临的特殊挑战。南非研究显示，年轻HIV感染者（≤35岁）中APOEε4携带者表现为言语记忆能力下降和胼胝体萎缩，且存在等位基因剂量效应。APOEε4可能通过改变神经元基因表达，削弱神经修复功能，从而加剧HIV相关的神经退行过程。

环境毒素暴露

农药和重金属暴露是非洲农村地区的显著风险。有机磷农药（如DDT）与记忆减退和认知下降相关，可能通过升高淀粉样前体蛋白（APP）水平、 impairing amyloid-β clearance 机制发挥作用。尼日利亚研究显示，农村农民血铅水平与氧化DNA损伤标志物相关，南非农业工作者则表现出记忆和执行功能缺陷。APOEε4携带者可能对这些环境毒素更为敏感。

维生素D与空气污染

维生素D缺乏与痴呆风险增加相关。研究发现严重维生素D缺乏者痴呆风险显著升高，可能与其抗炎和神经保护作用减弱有关。有趣的是，APOEε4携带者血清维生素D水平较高，提示基因型与营养素代谢的复杂交互。

空气污染（尤其是PM_2.5和NO₂）通过激活神经炎症通路加速认知衰退。研究显示，老年女性居住于高PM_2.5地区时，APOEε4/4携带者的全因痴呆风险显著增加。动物实验进一步证实，纳米颗粒物（nPM）暴露可升高脑内β-淀粉样蛋白水平，诱导神经退行性变。

挑战与未来方向

非洲痴呆症研究面临三大核心挑战：

1. 1.
   医疗资源不均：农村地区诊断工具匮乏，文化观念将痴呆视为正常衰老，导致诊断延迟
2. 2.
   诊断标准不一：西方开发的认知评估工具缺乏文化适应性，可能造成误诊或漏诊
3. 3.
   研究基础设施不足：纵向研究和大型基因组研究稀缺，限制对APOE基因环境交互的理解

未来需优先开展以下工作：

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  纵向研究：追踪APOE基因对认知老化的长期影响
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  多中心合作：通过非洲痴呆联盟（AfDC）等 initiative 构建临床-社会经济数据集和生物样本库
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  人群特异性研究：如“阿尔茨海默病多样性队列招募与保留（READD-ADSP）”计划旨在招募5000名非洲参与者探索遗传机制

结论：公共卫生与政策意义

非洲人群的痴呆症风险受遗传多样性、环境暴露和社会文化因素共同塑造。APOEε4的风险效应较弱不代表其无相关性，而是强调需要开展针对非洲语境的研究。政策制定应关注：

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  开发 culturally tailored 风险评估工具
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  加强环境监管（如农药使用规范、空气质量标准）
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  将痴呆筛查整合到基层医疗体系
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  投资教育、营养和心血管健康等全生命周期脑健康促进措施

通过填补研究空白和转化科学发现为具体政策，可显著改善非洲痴呆症防治现状，并为全球神经退行性疾病研究提供独特见解。