综述：cGAS-STING通路在结直肠癌中的作用：连接先天免疫与治疗策略

本综述系统阐述了cGAS-STING通路在结直肠癌（CRC）中的双重作用：一方面通过激活I型干扰素（IFN-I）应答和CD8+ T细胞招募发挥抗肿瘤效应；另一方面在慢性炎症（如IBD）中促进肿瘤发展。文章重点探讨了纳米载体递送STING激动剂的新策略，以及其与化疗、放疗和免疫检查点抑制剂（如抗PD-1）联用的协同效应，为CRC免疫治疗提供了新方向。

　　

引言与通路基础

结直肠癌（CRC）是全球胃肠道系统最常见的恶性肿瘤，每年在美国导致超过16万新病例和近5.7万死亡，是癌症相关死亡的第二大原因。CRC早期常无症状，导致诊断延迟和高死亡率。疾病发展涉及遗传和表观遗传变化，通常从无害的腺瘤性息肉进展为侵袭性癌症。然而，仅遗传变化不足以引发CRC，肿瘤周围的免疫抑制环境和长期炎症也起关键作用。例如，长期炎症性肠病（IBD）患者因结肠持续炎症而增加CRC风险。近期研究还表明，肠道菌群失调（dysbiosis）通过影响炎症和免疫反应促进CRC。这种遗传与免疫系统的联系支持了CRC免疫治疗的应用。

过去十年中，免疫治疗极大改善了癌症治疗。免疫检查点抑制剂、癌症疫苗、CAR-T细胞疗法和过继性T细胞疗法在多种癌症中取得成功。然而，免疫治疗仅在具有高微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的CRC亚型中效果显著。大多数CRC肿瘤是免疫“冷”肿瘤，对免疫检查点治疗反应不佳。因此，激活先天免疫和肿瘤炎症以改善免疫治疗成为研究热点。环GMP-AMP合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）通路作为癌症免疫学中有前景的靶点由此浮现。

cGAS-STING通路最初被证明通过检测胞质双链DNA（dsDNA）防御病毒。当微生物或细胞的异常dsDNA出现在胞质中时，cGAS酶产生分子2',3'-环GMP-AMP（cGAMP），激活STING蛋白。激活的STING触发信号，产生I型干扰素（IFN-Is）和促炎细胞因子，启动强烈免疫应答。该通路不仅抗感染，还影响肿瘤发展和免疫监视。重要的是，cGAS可检测肿瘤细胞的异常DNA（如微核），并通过STING激活触发抗肿瘤免疫应答。由于其免疫激活作用，cGAS-STING通路成为肿瘤治疗的有希望靶点。STING激动剂，包括小分子和环二核苷酸（CDNs），强烈诱导IFN-I并招募免疫细胞（如抗原呈递细胞和细胞毒性T细胞）到恶性肿瘤，将免疫“冷”肿瘤变为“热”肿瘤。动物研究表明，激活肿瘤中的STING可抑制肿瘤生长并增强免疫检查点治疗的效果。

然而，STING信号需精细调控，因为该通路既可抗肿瘤，也可促进炎症驱动的癌症。短期STING激活可刺激抗肿瘤免疫，但长期激活可能导致促进癌症的炎症。在CRC中，长期STING激活（如慢性IBD）可增加炎症和癌症风险，而短暂可控的激活可增强抗肿瘤应答。理解STING在CRC中的情境依赖性效应对于安全靶向该通路至关重要。

cGAS-STING激活/信号机制

为有效靶向cGAS-STING通路于CRC治疗，阐明其启动和信号传递机制至关重要。STING是一种适配蛋白，存在于巨噬细胞、树突状细胞（DCs）、淋巴细胞、内皮和上皮细胞中，由Glen N. Barber团队于2008年首次发现。这一新分子在免疫系统中展现多效性。STING作为病原威胁感知的关键激活因子，启动强大的先天免疫应答，对宿主防御至关重要。

+ T细胞和NK细胞）的招募和激活来促进适应性免疫，从而贡献于抗肿瘤免疫活性。缩写：cGAS,环GMP-AMP合成酶；STING,干扰素基因刺激因子；dsDNA,双链DNA；cGAMP,环GMP-AMP；ER,内质网；TBK1,TANK结合激酶1；IRF3,干扰素调节因子3；IFN-I,I型干扰素；NK,自然杀伤细胞；NF-κB,核因子κB'>

在稳态条件下，STING以非活性状态位于ER膜上。当cGAS（位于胞质）与胞质中出现的dsDNA结合时，通路被触发。此类胞质DNA来源包括受损宿主细胞核或线粒体（自身DNA）以及入侵病原体（细菌或病毒的外源DNA）。检测到DNA后，cGAS发生构象变化，促进第二信使cGAMP的产生，利用ATP和GTP。cGAMP随后与ER上的STING结合，促进其二聚化并易位至高尔基体。STING招募并激活TANK结合激酶1（TBK1），后者磷酸化STING和转录因子干扰素调节因子3（IRF3）。磷酸化IRF3二聚化并移入核内，启动IFN-I基因和一系列干扰素刺激基因（ISGs）的转录。同时，STING信号激活IκB激酶（IKK）复合物，导致IKBα降解。IKBα是核因子κB（NF-κB）的抑制剂，这使得NF-κB能够进入核内并刺激促炎细胞因子（如白介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α））的表达。cGAS-STING通路激活IRF3/IFN-I通路和NF-κB通路，从而协调强大的先天免疫应答并支持适应性免疫（通过增强抗原呈递和T细胞激活）。

值得注意的是，cGAS-STING通路的效果因情境而异。短暂刺激诱导保护性抗肿瘤免疫，而慢性过度激活可能导致病理性炎症。例如，持续STING信号与结肠炎等疾病相关，可随时间促进CRC。细胞进化出负反馈机制以抑制过度STING激活。许多CRC细胞表现出cGAS-STING信号受损。某些肿瘤发生导致cGAS或STING功能降低或表达减少的突变，这可能促进其免疫监视逃逸。一项研究显示，36%的人结肠癌中STING表达不可检测，这种STING缺失与DNA损伤应答受损和加速肿瘤生长相关。相反，恢复这些细胞中的STING信号可重建免疫监视。这些发现强调肿瘤细胞是否拥有完整cGAS-STING通路深刻影响CRC发展和治疗效果。

此外，肿瘤的DNA损伤应答是cGAS-STING信号与CRC结果之间的关键链接。机制数据和相关性结果表明，基因组不稳定性直接触发STING通路。在CRC细胞中，辐射或化学剂诱导的DNA损伤可激活cGAS-STING通路，导致IFN-I产生，促进DCs和T细胞招募。重要的是，肿瘤细胞是否具有功能性cGAS-STING通路在决定其对治疗的敏感性和免疫系统激活强度方面起关键作用。

总体而言，cGAS-STING通路作为细胞胞质DNA的重要检测器，激活干扰素和多种细胞因子以应对感知的基因组威胁。在CRC和其他癌症中，其激活可帮助启动肿瘤细胞的免疫识别。以下部分探讨其在肠道炎症和癌症中的独特作用，并评估利用该通路进行治疗的策略。

IBD相关CRC中cGAS-STING的促瘤炎症功能

在结直肠疾病中，cGAS-STING通路感知细胞DNA并具有两种不同角色：可导致炎症和激活抗肿瘤免疫。研究人员表明，cGAS-STING信号依据情境对肿瘤进展具有双重效应。在慢性炎症条件下（如IBD），cGAS-STING的持续激活创建促瘤环境。在已建立的CRC中，短期STING激活通常改善抗肿瘤免疫。

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+ T细胞和NK细胞招募，从而增强抗肿瘤免疫应答'>

cGAS-STING信号通路在慢性肠道炎症条件（包括IBD，涵盖克罗恩病和溃疡性结肠炎）中扮演多面角色。在从IBD向CRC转变过程中，cGAS-STING通路的过度激活引起促瘤炎症。越来越多证据表明，持续STING信号助长慢性未解决炎症，从而促进肿瘤起始和进展。IBD中的慢性炎症可异常激活cGAS-STING，加剧组织损伤。STING通过激活NF-κB和IRF3通路工作，增加IFN-I和炎症细胞因子的转录。这些炎症介质通过招募和激活更多免疫细胞创建正反馈循环。它们还可作用于上皮细胞，引起更多应激和DNA损伤，维持黏膜炎症。例如，lamina propria巨噬细胞和DCs中STING的激活通过改变巨噬细胞极化和细胞因子释放显著影响结肠炎个体的免疫微环境。

重要的是，肠上皮本身异常的STING信号也在炎症驱动的肿瘤生长中起作用。应激或基因组损伤下的肠上皮细胞（IECs）在暴露于胞质DNA时可激活cGAS-STING，导致自分泌和旁分泌炎症信号。近期研究表明，IECs中基因组稳定性丧失可触发cGAS-STING介导的炎症。例如，小鼠肠上皮中解旋酶DExH-box Helicase 9（Dhx9）的移除导致RNA杂交体和胞质DNA积累，触发强烈STING依赖性干扰素应答。结果是上皮严重损伤：缺乏Dhx9的小鼠出现肠干细胞更新问题、屏障损伤和更严重结肠炎，可通过药物阻断STING改善。这些发现表明过度STING激活是炎症相关上皮损伤和肠道组织损伤的核心驱动因素，从而促进异型增生和肿瘤发展的条件。溃疡性结肠炎患者的临床样本显示STING通路信号上调，免疫细胞在IECs和lamina propria中被识别，与活动性疾病相关。在结肠类器官培养中，与IBD相关的炎症细胞因子（包括干扰素β（IFN-β）和TNF-α）被证明协同过度激活STING信号，导致增强的炎症小体激活和上皮细胞死亡。这些STING驱动的上皮损伤和死亡循环，随后是再生增殖，可促进致癌突变积累的环境，并促进从慢性结肠炎向CRC进展。

体内IBD/CRC模型也支持STING过度激活促瘤的观点。已显示药理学过度激活STING可加重结肠炎。在小鼠模型中，施用STING激动剂vadimezan（DMXAA）显著加重葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎，导致体重大幅下降。这种增强的炎症通过引起DNA损伤和建立免疫抑制、伤口愈合组织环境而促进肿瘤发生。另一方面，基因敲除STING可暂时减轻炎症损伤。例如，STING敲除小鼠急性结肠炎严重程度较低，显示STING驱动黏膜炎症。然而，在癌症长期生长方面，缺乏STING实际上可能使肿瘤更大，显示该通路可双向工作。Gong W等表明，Tmem173（STING敲除）小鼠结肠炎严重程度较低，但与野生型小鼠相比，结肠炎相关肿瘤更多。这些低STING水平的动物CRC生长更快，伴随有利于促瘤免疫细胞群和不受控制上皮生长的炎症肿瘤微环境（TME）。相反，具有STING的小鼠肿瘤较少，表明STING信号启动导致肿瘤的炎症，但也启动抑制肿瘤生长的免疫应答。事实上，研究显示激活STING可控制肿瘤细胞的内在特性（如生长、粘附和侵袭）以及CRC设置中抗癌免疫细胞的功能。因此，IBD中慢性STING信号的净效应是一把双刃剑，但证据清楚表明不受控制的STING驱动炎症在早期阶段强烈 favoring肿瘤发生。

CRC中cGAS-STING的肿瘤抑制功能

在CRC中，cGAS-STING信号主要被视为保护性，通过直接肿瘤细胞杀伤和抗肿瘤免疫激活发挥肿瘤抑制效应。关键细胞内机制涉及程序性细胞死亡的启动。STING激活已证明引发凋亡、焦亡或铁死亡。在CRC模型中，STING参与每种这些蛋白：例如，STING下游的IRF3上调促凋亡BH3-only蛋白（Noxa/PUMA）以激活Bax依赖性线粒体凋亡；STING还可启动NF-κB/NOD样受体家族pyrin域包含蛋白3（NLRP3）以切割caspase-1和gasdermin D（GSDMD）用于焦亡；并且STING与铁死亡调节因子如核受体共激活因子4（NCOA4）（铁蛋白自噬的关键调节因子）和抗氧化谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）-溶质载体家族7成员11（SLC7A11）轴相交以控制脂质过氧化。这些细胞死亡形式不仅直接消除肿瘤细胞，还可释放肿瘤抗原和危险信号，进一步刺激免疫应答。

然而，死亡之间存在联系。通过下游效应因子（如NF-κB、IRF3或ER应激通路），cGAS-STING通路可启动凋亡性细胞死亡。相反，死细胞释放的胞质DNA可能激活cGAS-STING，建立细胞死亡与免疫应答之间的反馈循环。cGAS-STING激活可促进CRC中的内在凋亡。例如，STING驱动的IRF3磷酸化诱导p53应答促凋亡蛋白Noxa和Puma的转录，激活Bax和线粒体细胞色素c释放。相反，执行者caspase-3提供负反馈：活性caspases切割cGAS和IRF3，从而抑制DNA感知。B细胞淋巴瘤2（BCL-2）也连接这些通路。在CRC细胞中，BCL-2与线粒体电压依赖性阴离子通道蛋白1（VDAC1）结合，防止mtDNA泄漏和STING激活。如果BCL-2被阻断（例如用ABT-199），这停止BCL-2与VDAC1之间的相互作用。这些结果揭示Bax、BCL-2和caspase-3如何与结直肠肿瘤中的cGAS-STING信号连接。尽管需要更多关于STING诱导死亡在CRC中的研究，它可能参与免疫介导的肿瘤细胞清除。一个迷人发现是TME中cGAS-STING激活可刺激免疫原性细胞死亡，一种肿瘤细胞死亡或坏死类型，释放肿瘤抗原和佐剂信号，从而增强免疫。

超越凋亡，STING信号还涉及焦亡和坏死性凋亡，两种溶解性细胞死亡形式，可导致炎症和免疫应答。焦亡是一种caspase-1介导的炎症性细胞死亡，通常由炎症小体激活触发。STING已证明在特定条件下激活NLRP3炎症小体。在CRC细胞中，强制NLRP3激活被发现增加STING依赖性IFN-β和C-X-C motif趋化因子配体10（CXCL10）产生以及CD8⁺ T细胞免疫。有趣的是，即使caspase-1被抑制，这种效应也发生。Gong等表明在结肠炎相关癌症模型中，STING与脾酪氨酸激酶（Syk）结合并促进NLRP3炎症小体激活，导致增强的上皮细胞焦亡和炎症。正常上皮细胞中慢性STING驱动焦亡是有害的，但通过STING激活的急性、肿瘤特异性焦亡可能有助于清除癌细胞并释放新抗原。另一方面，控制肿瘤中的焦亡可能有益。近期研究发现激活STING与某些化疗药物一起导致CRC细胞中gasdermin介导的焦亡。这增强了免疫系统并减缓了肿瘤生长。

在cGAS-STING信号相关的各种细胞死亡形式中，铁死亡——一种铁依赖性程序性坏死，以脂质过氧化为标志——近期吸引了相当关注。铁死亡正成为CRC的可能治疗靶点。铁死亡与STING信号之间存在交叉对话：经历铁死亡的细胞可释放损伤相关分子模式（DAMPs）激活STING，随后可能影响其对铁死亡的敏感性。近期研究通过直接与NCOA4结合揭示了STING在调节铁死亡中的关键成分，从而揭示先天免疫感知与铁稳态之间的联系。cGAS-STING通路的激活促进NCOA4介导的铁蛋白自噬，一个通过自噬涉及铁蛋白降解的过程。该过程释放氧化还原活性铁，燃料Fenton化学并导致致死性脂质过氧化。这些发现表明STING激活可用于诱导肿瘤中的铁死亡。机制上，STING结合域与NCOA4的卷曲螺旋域之间发生环二核苷酸相互作用，一种物理关联，启动铁蛋白自噬依赖性铁死亡并同时稳定STING二聚体，从而增强下游炎症信号。一致地，抑制STING或螯合铁减弱NCOA4驱动的铁蛋白自噬并在损伤模型中防止铁死亡损伤。在实体瘤，尤其是结直肠和胰腺癌中，这种STING-NCOA4轴具有双刃意义。一方面，STING诱导的铁蛋白自噬可促进肿瘤细胞铁死亡和DAMPs释放，可能通过招募和激活细胞毒性T细胞增强抗肿瘤免疫。STING通路激活被广泛认为诱导IFN-I和促炎细胞因子， foster在否则“冷”的TMEs中的T细胞浸润（如在STING激动剂治疗的胰腺肿瘤中观察到的）。另一方面，铁死亡细胞死亡可引发炎症反馈；例如，在肝细胞癌模型中，铁死亡肿瘤细胞激活巨噬细胞中的STING，导致白介素1β（IL-1β）释放和促瘤免疫抑制环境。这些发现强调STING-NCOA4相互作用作为铁蛋白自噬与铁死亡中免疫信号之间的关键纽带。治疗上，靶向这种相互作用是有前景的——例如，将STING激动剂与铁死亡诱导剂结合已在CRC模型中证明引发强大的免疫原性细胞死亡—— highlighting一种在 engaging免疫系统的同时消除肿瘤细胞的新策略。

另一方面，GPX4（和SLC7A11）的高表达保护CRC细胞。GPX4过表达与患者生存不良相关。阻断GPX4还可改善免疫治疗。例如，GPX4抑制剂RSL3通过引起CRC模型中的脂质过氧化大大改善了抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）效果。此外，新药剂（如N6F11或维生素C加西妥昔单抗）通过蛋白酶体引起GPX4降解。这导致铁死亡和HMGB1释放，然后激活CD8⁺ T细胞。类似地，减少SLC7A11（胱氨酸转运蛋白）导致铁死亡。例如，天然产物人参皂苷Rh3通过信号转导和转录激活因子3（STAT3）/肿瘤蛋白p53（p53）/核因子 erythroid 2-related factor 2（NRF2）通路降低SLC7A11，减少谷胱甘肽（GSH）水平，并增强CRC中免疫检查点抑制剂（ICI）应答。另一项研究表明STING激活下游的干扰素输出可能改变细胞氧化还原状态或以增强TME内铁死亡的方式调节免疫细胞招募。在CRC中，铁死亡与自噬依赖性机制相关，并已证明通过免疫原性信号释放增强抗肿瘤免疫。一种有前景的治疗技术涉及在肿瘤细胞内同时产生铁死亡和免疫细胞中STING激活，这是一种通过直接消除癌细胞同时 alert和激活免疫系统具有协同效应的方法。Sun等创建的外膜囊泡（OMV）/SaFe纳米粒子平台就是一个例子。他们将铁离子静电锚定到OMVs，功能化它们，加载STING激动剂-4，用肿瘤靶向1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[叶酸（聚乙二醇）]（DSPE-PEG-FA）修饰，并工程化加载铁Fe²⁺的细菌外膜囊泡以诱导结肠癌细胞中的铁死亡。这些OMVs（称为“SaFe-FAs”）引起广泛脂质过氧化和肿瘤细胞死亡，并通过STING激活（可能通过铁死亡期间释放的肿瘤细胞DNA或线粒体DNA）刺激DCs。在结肠癌小鼠模型中，OMV/SaFeFA疗法显著抑制肿瘤增殖并提高生存率，具有强大CD8⁺ T细胞激活的证据。这些结果表明铁死亡诱导的细胞死亡可与STING介导的免疫激活协同产生强大抗肿瘤效应。

类似地，Zhang等证明铁死亡诱导剂与STING激动剂的组合导致“三重通路”激活（STING、铁死亡和其他形式的免疫原性细胞死亡），在CRC模型中产生持久抗肿瘤免疫和免疫记忆。

坏死性凋亡，一种caspase非依赖性坏死性细胞死亡，是另一个反馈循环的一部分。肿瘤中的坏死性凋亡可释放死细胞的胞质DNA，从而激活局部环境中的cGAS-STING。例如，当肿瘤细胞因化疗或辐射经历坏死性凋亡时，释放的DNA可激活宿主免疫细胞中的STING，从而增强抗肿瘤免疫。然而，过多的坏死性凋亡如果导致长期炎症也可能使微环境免疫抑制。需要精细校准以利用细胞死亡-STING相互作用进行治疗。

STING驱动的抗肿瘤免疫激活

除了这些直接抗肿瘤机制，在结直肠肿瘤发生过程中，积累的DNA损伤和基因组不稳定性在癌细胞中产生胞质DNA（例如，由于染色体错误分离形成的微核）。这激活肿瘤细胞内和周围免疫细胞中的cGAS-STING，导致干扰素产生和可攻击肿瘤的免疫效应因子招募。Li A等确实，多项研究将激活的STING信号与CRC患者更好的临床结果相关联。Yang等发现表现瘤内STING表达升高的CRC患者经历增加CD8⁺ T细胞渗透、降低转移率和显著改善总体及无复发生存 compared with低STING活性者。一项研究使用小鼠调查将STING激动剂3'3'-cGAMP直接注射到结肠肿瘤中如何影响其生长。研究结果显示这种注射通过鼓励CD8⁺ T细胞浸润和激活大大减缓了结肠肿瘤生长。这些结果表明TME中的STING活动创建了一个富含细胞毒性T细胞的环境，减缓CRC生长。就其工作方式而言，STING可在TME中多种细胞类型中被激活。例如，仍然具有STING的肿瘤细胞可在DNA损伤时制造IFN-I，宿主免疫细胞（如DCs）可感知肿瘤的DNA或cGAMP并启动干扰素应答。STING驱动的IFN-I改善CD8⁺ T细胞的交叉启动和DCs的成熟，将先天感知与抗肿瘤适应性免疫联系起来。另一方面，如果肿瘤中STING通路被抑制或非功能性，癌症可更容易逃避免疫检测。例如，CRC细胞中cGAS或STING基因沉默可导致减少的趋化因子产生和减少的T细胞招募。恢复此类肿瘤中的STING（或向TME递送STING激动剂）可通过触发局部先天免疫逆转这种免疫逃逸策略。

cGAS-STING信号通路通过两种相互连接的机制在CRC中展示肿瘤抑制效应：诱导恶性细胞中的程序性细胞死亡和启动强大的抗肿瘤免疫应答。该过程导致肿瘤细胞的直接消除并促进肿瘤抗原和危险信号的释放，增强免疫识别和应答。STING通路促进干扰素和细胞因子的产生，从而招募和激活DCs和细胞毒性T淋巴细胞， thereby将先天DNA感知与适应性肿瘤特异性免疫联系起来。细胞死亡与免疫激活之间存在反馈循环；例如，从垂死肿瘤细胞释放的胞质DNA可激活TME中的cGAS-STING通路，从而增强免疫监视。STING信号的结果是情境依赖的。肿瘤特异性的STING激活诱导免疫原性细胞死亡和强大的抗肿瘤免疫应答。相反，慢性或失调的STING活动，经常与持续炎症相关，可建立免疫抑制炎症微环境， paradoxically促进肿瘤生长。下一节将检查STING介导的细胞死亡与免疫调节之间的情境依赖性相互作用，重点关注STING在TME中的各种免疫学功能。

STING在CRC TME中的免疫调节角色

基于上述机制，STING在CRC TME中的免疫调节影响高度依赖于情境。STING信号增加DC激活、T细胞浸润和CRC中的抗肿瘤免疫。然而，TME是免疫抑制性的，并以大量M2极化肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、调节性T细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）以及增加的细胞因子（包括TNF-α、IL-1β和IL-6）水平为特征，菌群失调进一步损害免疫激活。图4说明了STING信号在CRC TME的免疫、基质和微生物区室中的传播，突出了其在协调肿瘤-免疫-微生物相互作用中的整合角色。

+ T细胞功能。（B）基质成分中的STING信号：在内皮细胞中，STING通过ICAM和趋化因子增加免疫浸润；癌症相关成纤维细胞（CAFs）通过versican和纤连蛋白-1（FN1）抑制STING信号，减少IFN-β产生。（C）适应性免疫细胞和淋巴细胞亚群中的STING：STING支持Th1分化，调节调节性T细胞（Tregs）和B细胞，并促进I型干扰素（IFN-I）产生和T细胞启动。（D）STING与肠道微生物组相互作用：共生微生物维持STING活动，而抗生素治疗或微生物组缺失减少STING信号并损害免疫监视'>

CRC TME中的先天免疫细胞中的STING

STING在CRC TME中通过调节巨噬细胞、DCs、自然杀伤（NK）细胞、中性粒细胞和肥大细胞影响先天免疫。这种调节控制细胞毒性、抗原呈递和炎症 tone，最终影响肿瘤发展和治疗应答。CRC微环境中的TAMs可极化成为免疫抑制M2表型或促炎M1表型 within这些先天区室。STING信号通过增强M1极化和抑制M2属性增加抗肿瘤免疫。驱动TAMs中的代谢重编程诱导免疫应答基因1（IRG1