转录组学揭示肌肉质量调控因子在年龄相关性少肌性肥胖中的改变及其分子机制

本研究针对少肌性肥胖(SO)这一老年常见共病，通过RNA测序技术分析终身肥胖诱导的小鼠模型，发现细胞外基质(ECM)重塑相关基因在老年肥胖状态下下调，而慢肌纤维收缩相关基因显著上调。研究成果为理解SO患者肌肉功能受损的分子机制提供了新视角，对开发靶向治疗策略具有重要意义。论文发表于《BMC Genomics》。

　　

随着全球老龄化进程加速和肥胖率持续上升，少肌性肥胖(sarcopenic obesity, SO)作为一种新兴的老年综合征日益引起关注。这种同时存在肌肉减少(sarcopenia)和肥胖(obesity)的复杂代谢综合征，不仅导致老年人活动能力下降、跌倒风险增加，更会显著降低生活质量和预期寿命。据统计，全球60岁以上人群中约11%患有SO，而美国这一比例高达28.3%。更令人担忧的是，青少年肥胖率的上升预示着终身肥胖导致的年龄相关性SO将成为新的公共卫生挑战。

尽管前期研究已经证实SO与肌肉维持功能障碍和肌肉质量下降相关，但对其分子机制的理解仍然有限。为了解决这一知识空白，Schrems等研究团队在《BMC Genomics》上发表了最新研究成果，通过转录组学分析揭示了终身肥胖诱导的年龄相关性SO中肌肉质量调控因子的改变。

研究人员采用终身高脂饮食喂养的小鼠模型，通过RNA测序技术对腓肠肌组织进行全转录组分析，结合生物信息学方法包括差异表达基因分析、聚类分析和通路富集分析，系统探索了年轻瘦弱(YL)、年轻肥胖(YO)、老年瘦弱(AL)和老年肥胖(AO)四组小鼠的基因表达谱变化。

研究结果

动物表型特征证实SO模型建立成功

研究使用的动物模型显示，高脂饮食使体重增加30%，年龄因素使体重增加35%。性腺脂肪在高脂饮食组独立增加121%。特别重要的是，老年肥胖组(AO)的腓肠肌重量相对体重下降41%，表明肌肉减少与肥胖的共病状态成功建立。

全局基因表达分析揭示肌肉力量产生和细胞外基质调控的特异性模式

差异表达分析发现，与年轻瘦弱组相比，年轻肥胖组(YO)有285个差异表达基因，老年瘦弱组(AL)有214个，老年肥胖组(AO)有248个。特别值得注意的是，AO与AL比较有68个差异表达基因，AO与YO比较有419个差异表达基因。聚类分析发现两个主要基因簇：一个在AO条件下上调，富含慢肌纤维收缩、快慢肌纤维转化和骨骼肌适应相关基因；另一个在YO条件下上调，富含细胞粘附、细胞外基质组织和结构相关基因。

共享差异表达基因分析显示ECM重塑调控因子在肥胖老年状态下调

研究发现124个基因在YO与YL比较中上调，却在AO与YO比较中下调。这些基因主要富集在肽基赖氨酸氧化、细胞外基质组织、胶原代谢、骨骼系统发育和血管生成等过程。特别是与ECM重塑相关的基因如Fbn2、Col1a1、Timp1、Col1a2和Col12a1在年轻肥胖状态下显著上调(FC: 7.4, 5.6, 4.6, 4.6, 4.0)，却在老年肥胖状态下明显下调(FC: -29.2, -13.0, -10.3, -8.6, -5.5)。

通路分析显示年轻和老年肥胖小鼠间的逆向调控及SO特异的ECM调控和肌肉收缩功能改变

KEGG通路分析揭示，年轻肥胖组中蛋白质消化吸收和ECM受体相互作用通路上调，而老年肥胖组中这些通路下调。同时，老年肥胖组中心肌收缩、肥厚性心肌病、扩张性心肌病和心肌细胞肾上腺素能信号通路显著上调。

讨论与结论

本研究通过全面的转录组学分析，首次揭示了终身肥胖诱导的年龄相关性SO中肌肉质量调控因子的特异性改变。研究发现表明，ECM重塑相关基因的下调可能导致病理性纤维化，进而引起肌肉僵硬和力量产生减少；而慢肌纤维收缩相关基因的上调则提示快肌纤维向慢肌纤维转化，这可能解释了SO患者肌肉力量 production下降的现象。

这些发现为理解SO患者肌肉功能受损的分子机制提供了重要线索：ECM重塑功能障碍可能导致肌肉机械性能改变，而纤维类型转化则直接影响肌肉收缩特性。两者共同作用，最终导致肌肉质量和功能下降。

该研究的创新点在于首次在终身肥胖诱导的SO模型中同时发现了ECM重塑障碍和纤维类型转化两种机制，为开发针对SO的多靶点治疗策略提供了理论基础。未来研究需要进一步验证这些转录组变化在蛋白质水平的表达，并通过组织学分析直接观察肌肉纤维类型组成和ECM沉积情况，从而为临床干预提供更直接的证据。

总之，这项研究不仅增进了我们对少肌性肥胖分子机制的理解，更为未来开发改善肌肉功能的治疗策略指明了方向，对应对老龄化社会面临的健康挑战具有重要科学价值和临床意义。