综述：高脂饮食、肠道微生态与骨丢失

本综述系统探讨了高脂饮食（HFD）通过改变肠道微生态（包括菌群失调、上皮屏障破坏及免疫失衡）间接导致骨丢失的机制。重点阐述了微生物代谢物（如SCFAs）、炎症因子（如TNF-α、IL-1β）及免疫细胞（如Th17/Treg）在其中的作用，并指出通过膳食模式（如地中海饮食）或补充益生菌/益生元干预肠道微生态，可能成为防治骨质疏松（OP）的新策略。

　　

引言

骨骼作为人体重要组成部分，在维持运动功能和全身健康中扮演关键角色。骨质疏松（OP）是一种以骨量减少、骨微结构破坏和骨脆性增加为特征的退化性骨骼疾病，其发病机制涉及成骨细胞介导的骨形成与破骨细胞主导的骨吸收之间的动态平衡失调。近年研究发现，高脂饮食（HFD）可通过诱导肠道菌群失调、肠道屏障功能障碍、骨髓（BM）脂肪浸润、氧化应激和慢性炎症等多种途径干扰骨代谢稳态，加速骨丢失。

HFD诱导的骨丢失

大量流行病学研究表明，HFD，尤其是富含饱和脂肪酸的饮食，是OP的危险因素。动物实验进一步证实，HFD会显著影响骨骼结构和健康，导致股骨、胫骨和椎骨的骨小梁丢失，引发系统性OP。其机制主要涉及骨髓脂肪化、炎症和氧化应激。

骨髓脂肪化

HFD喂养的小鼠骨髓中过氧化物酶体增殖物激活受体γ（Pparg）的mRNA表达增加，PPARγ促进间充质干细胞（MSCs）向脂肪细胞分化，同时抑制成骨细胞分化。骨髓脂肪细胞还能分泌多种脂肪因子，如瘦素和脂联素。在HFD条件下，瘦素水平升高并通过激活JAK2/STAT3信号通路促进MSCs向脂肪细胞分化，抑制成骨分化；而脂联素表达下调，削弱了其本可促进成骨的作用。

炎症

HFD诱导的慢性低度炎症状态以循环内毒素水平升高、游离脂肪酸浓度增加和促炎细胞因子产生上调为特征。HFD导致内脏和皮下脂肪组织显著扩张，促进巨噬细胞浸润并向促炎M1表型极化，分泌高水平的肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素1β（IL-1β）和单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）。TNF-α和IL-1β通过激活NF-κB和MAPK信号通路上调核因子κB受体激活剂配体（RANKL）和硬化蛋白的表达，从而促进破骨细胞生成，并抑制成骨细胞分化。

氧化应激

HFD诱导氧化应激，表现为活性氧（ROS）产生与抗氧化防御系统之间的失衡。骨骼中过量的ROS激活FOXO转录因子，拮抗Wnt信号，抑制β-连环蛋白（β-catenin）介导的转录，从而减少成骨细胞分化和骨形成。同时，ROS促进RUNX2氧化及其蛋白酶体降解，并上调RANKL表达，增强破骨前体细胞的募集和分化，导致骨吸收增加。

HFD诱导的肠道微生态改变

肠道微生态是一个由肠道微生物群、肠道上皮屏障和宿主免疫系统组成的动态功能单元。

对肠道菌群的影响

HFD在短期内即可迅速增加耐胆汁细菌（如Alistipes, Bilophila, Bacteroides）的丰度，减少降解植物多糖的类群（如Roseburia, Eubacterium rectale）。长期HFD则导致肠道菌群多样性降低，厚壁菌门/拟杆菌门（F/B）比值升高，有益菌Faecalibacterium和短链脂肪酸（SCFAs）减少，而促炎代谢物（如花生四烯酸）增加。HFD还导致产SCFAs细菌丰度降低，SCFAs（如丁酸、丙酸、乙酸）产量显著减少。

对肠道上皮的影响

HFD显著降低空肠中再生胰岛衍生3-γ（Reg3g）和磷脂酶A2-II（PLA2g2）的表达，损害化学屏障。它刺激小肠上皮细胞（IECs）通过β-连环蛋白信号增殖，但导致代谢向脂肪酸β-氧化转变，并损害结肠细胞线粒体功能。HFD还减少黏蛋白2（MUC2）的水平和分泌，并大大降低紧密连接（TJ）蛋白（如occludin, zonula occludens-1 (ZO-1), claudin-1）的表达，显著增加肠道通透性。

对肠道免疫系统的影响

HFD喂养后，小肠中肠道上皮内淋巴细胞（IELs）和固有层淋巴细胞的数量减少。经过12-16周的HFD喂养，小肠和结肠中产生干扰素γ（IFN-γ）的Th1细胞和CD8⁺ T细胞比例增加，而CD4⁺ Foxp3⁺ 调节性T细胞（Tregs）比例减少，产生IL-22的NKp46⁺ CD4^- 固有淋巴细胞（ILCs）百分比也下降。Tregs的减少可能伴随着IL-10的减少，表明HFD可导致肠道免疫细胞向促炎性转化。

肠道微生态失衡促进骨丢失

肠道菌群

研究表明，肠道细菌过度生长与特定人群腰椎和股骨颈的骨密度（BMD）降低存在潜在关联。无菌（GF）小鼠与常规饲养（CONV-R）小鼠的骨骼表型存在差异，表明肠道菌群对骨骼合成与分解有重要影响。菌群及其代谢物通过影响营养吸收（如钙、维生素K）、调节肠道pH值、维持黏液层和免疫状态来影响骨重塑。SCFAs可降低肠道内容物pH值，增加可用的游离钙，促进结肠细胞钙转运，有效促进钙吸收。它们还能诱导破骨细胞代谢重编程，增强糖酵解，下调破骨细胞基因（如TRAF6, NFATc1），并通过诱导Tregs减少炎症，从而调节全身骨量。此外，菌群衍生的色氨酸代谢物（如吲哚乙酸IAA、吲哚-3-丙酸IPA）可通过芳烃受体（AHR）依赖性机制减轻骨丢失。

肠道上皮

肠道上皮屏障的完整性对于骨稳态至关重要，屏障损伤导致抗原负荷增加进入上皮下层，启动免疫细胞激活和局部破骨细胞因子产生，影响骨密度和骨骼健康。在卵巢切除（ovx）小鼠中，潘氏细胞脱落和溶菌酶（LZ）分泌减少，肠道菌群变化和炎症因子浸润增加，诱导骨丢失。结肠组织形态发生变化，杯状细胞萎缩，黏液层变薄，TJ蛋白ZO-1和occludin表达减少，血清脂多糖（LPS）增加。肠嗜铬细胞分泌的肠道衍生血清素（GDS）通过Htr1b受体和cAMP反应元件结合蛋白（CREB）抑制成骨细胞增殖，抑制GDS合成可预防ovx小鼠的骨丢失。

肠道免疫系统

研究发现，ovx扩大了肠道TNF⁺ T细胞和Th17细胞，增加了它们通过1-磷酸鞘氨醇受体1（S1PR1）介导的从肠道排出，并通过CXCR3和CCL20介导的机制增强其后流入骨髓。阻断这一运输通路可预防小鼠骨丢失。丁酸可诱导肠道和骨髓中Tregs的扩增，并通过Tregs介导的CD8⁺ T细胞Wnt10b产生调节骨合成代谢。在ovx大鼠的肠系膜淋巴结中观察到Th17/Treg失衡，结肠和骨髓中TNF-α和IL-17表达增加，TGF-β和IL-10表达减少；当Th17/Treg平衡恢复时，雌激素缺乏引起的OP可得到改善。

HFD通过改变肠道微生态促进骨丢失

HFD增加肠道菌群中F/B比值，减少双歧杆菌科和乳酸杆菌，菌群失调引发肠道三甲胺（TMA）增加，其被肝脏代谢后，增加循环三甲胺N-氧化物（TMAO）；TMAO通过激活ROS依赖性NF-κB信号通路促进破骨细胞分化。HFD增加变形菌门（Proteobacteria）并导致肠道LPS水平增长，LPS通过Toll样受体4（TLR4）激活先天免疫系统，导致肠道炎症、TJ损伤、肠道通透性增加、LPS泄漏入血、循环LPS增加。在骨组织中，这种微生物衍生的LPS通过上调RANKL、IL-1、前列腺素E2（PGE2）和TNF-α促进破骨细胞活性和分化。HFD还诱导Bilophila wadsworthia（变形菌门）增加，减少丁酸代谢相关微生物基因的表达。丁酸可通过组装TJ增强肠道上皮屏障，并通过Tregs介导调节WNT10B表达刺激骨形成。同时，HFD导致Akkermansia muciniphila（A. muciniphila）减少100倍。研究发现A. muciniphila可调节TJ以减少肠道屏障损伤，降解复杂黏蛋白糖蛋白，并产生乙酸和丙酸。口服A. muciniphila可显著加速骨折小鼠的骨折愈合，此效应与肠道屏障功能改善相关。此外，HFD增加肠道GDS合成，进而通过Htr1b受体和CREB抑制成骨细胞增殖。

如何恢复HFD对肠道微生态的不利影响？

饮食是影响OP发生和发展的重要可改变因素。采用健康的饮食模式，如地中海饮食（MD），被认为有益于骨骼健康。MD可以有益地影响肠道菌群及相关代谢物，拟杆菌门、普雷沃菌科和普雷沃菌属丰度较高，厚壁菌门和毛螺菌科丰度较低，并伴随SCFAs产生水平增加。通过饮食干预增强内源性SCFAs生产可能是调节破骨细胞活性和抑制骨吸收的有效策略。

除了饮食模式，补充益生菌和益生元也显示出改善骨骼健康的潜力。益生菌是活性微生物，当摄入足够量时可对宿主有益，包括乳杆菌和双歧杆菌。益生元是宿主微生物选择性利用并代谢成促进健康物质的化合物，包括低聚果糖（FOS）、菊粉、低聚半乳糖（GOS）、乳糖衍生物和可溶性玉米纤维（SCF）。研究表明，乳酸杆菌可改变ovx小鼠的肠道菌群，防止ovx诱导的CD4⁺ T细胞增殖和ovx诱导的骨小梁丢失。Prevotella histicola可上调ovx小鼠回肠和结肠中Muc2 mRNA表达，减轻小鼠肠道泄漏。用益生菌或其衍生代谢物吲哚-3-丙酸处理肥胖小鼠，可上调结肠组织中TJ蛋白基因（Ocln, Cldn-5）的mRNA转录，促进结肠正常结构恢复并改善成骨细胞矿化。FOS/GOS可显著增加HFD喂养小鼠肠道菌群的生物多样性和SCFAs浓度，上调肠道连接蛋白表达，进而逆转高肠道通透性和炎症细胞因子，最终预防HFD诱导的骨减少。

此外，最近研究发现，运动可以通过改变肠道菌群的组成、结构和丰度来调节骨骼，减少HFD引起的雄性小鼠骨丢失。具体机制是运动调节肠道菌群的组成，影响胆汁酸代谢，导致产生特定胆汁酸，激活法尼醇X受体（FXR）和TGR5等信号通路，这些通路在调节骨代谢、增强成骨细胞活性和减少破骨细胞活性中发挥关键作用，从而改善骨骼健康并改善骨减少。

结论

新兴研究表明，肠道微生物群、肠道上皮和肠道免疫系统之间的相互作用可能通过复杂机制共同促成骨稳态。文献综述表明，虽然若干动物研究报道了HFD、肠道微生态改变和骨丢失之间的关联，但因果关系和潜在生物学通路尚未完全阐明。迄今为止，直接 linking HFD诱导的骨丢失与肠道微生态变化的临床证据缺乏。大多数人类研究集中于微生物组成和多样性，而上皮屏障功能和免疫动态 largely 被忽视。

虽然小鼠模型在探索HFD如何通过肠道微生态影响骨重塑方面具有价值，但由于显著的种间差异，将这些发现直接转化到人类仍然具有挑战性。人类肠道微环境远比小鼠复杂，不仅在于微生物多样性，还在于关键生理方面，包括肠道传输时间、管腔pH、上皮结构、黏液组成和免疫调节。这些差异可能导致对膳食脂肪的不同反应，使从小鼠到人类的微生态发现的外推复杂化。

此外，微生物群调节在骨骼健康中的治疗潜力仍处于起步阶段。虽然早期研究表明益生菌可能有助于恢复肠道平衡和改善骨骼健康，但缺乏良好对照的临床试验来验证这些干预措施。大多数临床研究样本量小，参与者多样性不足，缺乏长期随访，限制了其普适性和可靠性。

另一个重要挑战是需要更深入地探索肠道上皮和免疫系统在骨骼健康中的作用。虽然肠道微生物群通常是研究的焦点，但肠道屏障和免疫反应在调节骨重塑中同样关键。肠道上皮层的破坏可能导致肠道通透性增加，允许微生物产物（如LPS）进入血液并激活全身炎症。这种炎症反过来可能加剧骨丢失。此外，肠道中促炎和抗炎免疫细胞（如Tregs和Th17细胞）之间的平衡对于维持肠道稳态和骨骼健康至关重要。

总之，虽然当前研究为理解HFD、肠道微生态和骨丢失之间的联系提供了宝贵见解，但许多问题仍未解答。潜在机制——特别是肠道微生物群、肠道上皮和免疫系统如何汇聚影响骨骼健康——仍未完全理解。为了推动该领域发展，需要更复杂的模型、更大规模的临床试验以及尖端技术的整合。这些努力不仅将阐明饮食、肠道健康和骨代谢之间复杂的相互作用，还将为预防和治疗骨骼相关疾病（尤其是在老龄化人群中）制定更有针对性和有效的干预措施提供信息。