甲状腺疾病与乳腺癌风险的孟德尔随机化研究：聚焦HER2阳性亚型与良性乳腺肿瘤

《BMC Women's Health》：Thyroid disease and breast cancer, benign breast neoplasm: a two-sample Mendelian randomization study

本研究针对甲状腺功能异常、甲状腺癌(TC)与乳腺癌(BC)及良性乳腺肿瘤之间因果关系不明的现状，利用大规模全基因组关联研究(GWAS)数据，开展了一项两样本孟德尔随机化(MR)分析。研究发现，高游离甲状腺素(FT4)水平是BC（尤其是HER2阳性亚型）的风险因素，而高促甲状腺激素(TSH)水平和甲状腺功能减退症则显示出保护作用。同时，研究首次揭示甲状腺功能亢进症和TC与良性乳腺肿瘤风险增加存在因果关联。该研究为甲状腺疾病与乳腺肿瘤的关联提供了遗传学层面的因果证据，对女性乳腺健康的早期监测和风险分层具有重要意义。

　　

在全球范围内，乳腺癌是女性中最常被诊断出的恶性肿瘤，构成了重大的公共卫生挑战。尽管医学不断进步，但探寻乳腺癌明确的风险因素以实现早期预警和精准预防，依然是科研人员面临的核心难题。在众多潜在影响因素中，甲状腺激素因其在细胞生长、分化和代谢中的核心作用而备受关注。临床观察和部分流行病学研究曾提示甲状腺功能障碍（如甲亢、甲减）乃至甲状腺癌可能与乳腺癌的发生发展存在某种联系，然而，这些观察性研究的结果往往不一致，且难以排除混杂因素和反向因果关系的干扰。例如，一些研究指出高水平的游离甲状腺素(FT₄)可能与乳腺癌风险增加相关，而另一些研究则未发现显著关联。这种不确定性使得厘清甲状腺健康与乳腺健康之间的真实关系变得至关重要。

为了突破传统研究方法的局限，提供更可靠的因果证据，Wang等研究人员在《BMC Women's Health》上发表了一项研究，他们巧妙地运用了孟德尔随机化(Mendelian Randomization, MR)这一方法。MR是一种利用基因变异作为工具变量来推断暴露因素（如甲状腺功能指标）与结局（如乳腺癌）之间因果关系的遗传学工具。由于其基于基因型在生命早期即已确定且通常与后天混杂因素无关的特性，MR能有效避免传统观察性研究的常见偏倚。

本研究旨在从遗传学角度回答两个关键问题：第一，甲状腺功能障碍（包括FT₄、TSH水平、甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症）是否是导致乳腺癌及其特定亚型（如HER2阳性、HER2阴性）发生的因果因素？第二，甲状腺癌(TC)是否会增加乳腺癌及良性乳腺肿瘤的风险？鉴于良性乳腺肿瘤本身是乳腺癌已知的重要风险因素，探索其与甲状腺疾病的关联同样具有前瞻性意义。

研究人员为开展此项因果推断研究，主要依托了几个关键技术方法。首先是大规模遗传数据的获取与整合：研究使用的暴露因素（如FT_{4、TSH、甲状腺功能亢进症）数据来自甲状腺组学联盟(ThyroidOmics Consortium)，样本量达72,167人；甲状腺癌、甲状腺功能减退症及良性乳腺肿瘤的数据来自IEU Open GWAS数据库；结局数据（乳腺癌、HER2阳性乳腺癌、HER2阴性乳腺癌）则来源于芬兰FinnGen R9联盟的大型队列，其中总体乳腺癌病例数达15,680例，对照167,189例，确保了分析的统计效力。其次是严谨的工具变量筛选：从GWAS汇总数据中筛选与暴露因素显著相关（p < 5×10^-8）且相互独立（r2 ≤ 0.001）的单核苷酸多态性(SNP)作为工具变量，并通过表型扫描器(PhenoScanner)剔除与已知乳腺癌风险因素相关的SNP，以符合MR的核心假设。最后是多样的统计分析模型：研究综合运用了逆方差加权法(IVW)、MR-Egger回归、加权中位数法和加权众数法等多种MR分析方法进行因果估计，并通过MR-PRESSO检验、MR-Egger截距检验评估水平多效性，通过Cochran's Q检验评估异质性，并通过留一法分析检验结果的稳健性。}

FT₄水平、TSH水平和甲状腺功能减退症与乳腺癌存在因果关联

分析结果显示，遗传预测的高FT₄水平与乳腺癌总体风险增加相关（IVW OR = 1.210, p = 0.008）。当进一步按HER2状态进行亚型分析时，这种正向关联在HER2阳性乳腺癌中尤为显著（IVW OR = 1.314, p = 0.001），而在HER2阴性乳腺癌中未观察到显著效应。这表明高FT₄水平可能是HER2阳性乳腺癌的一个特异性风险因素。相反，遗传预测的高TSH水平显示出对乳腺癌（IVW OR = 0.908, p = 0.007）和HER2阳性乳腺癌（IVW OR = 0.899, p = 0.02）的保护作用，即较高的TSH水平关联于较低的患病风险。同样，遗传预测的甲状腺功能减退症也与乳腺癌总体风险（IVW OR = 0.959, p = 0.014）及HER2阳性乳腺癌风险（IVW OR = 0.944, p = 0.003）的降低存在因果关联。这些结果得到加权中位数法等多种补充分析方法的一致性支持，增强了结论的可靠性。

甲状腺癌、甲状腺功能亢进症与良性乳腺肿瘤风险增加相关

在研究甲状腺疾病与良性乳腺肿瘤的关系时，有了新的发现。遗传分析表明，甲状腺功能亢进症是良性乳腺肿瘤的一个风险因素（IVW OR = 1.127, p = 0.006）。同时，遗传预测的甲状腺癌也与良性乳腺肿瘤风险的小幅增加存在边界显著关联（IVW OR = 1.003, p = 0.048）。此外，较高的TSH水平同样显示出对良性乳腺肿瘤的保护作用（IVW OR = 0.777, p = 0.004）。这些发现提示，甲状腺功能亢进状态（无论是临床诊断的甲亢还是遗传易感性导致的TC）以及低TSH水平，可能在良性乳腺肿瘤的发生发展中起作用。

研究的结论部分对上述发现进行了总结和深化讨论。本项孟德尔随机化研究从遗传学角度证实了甲状腺功能与乳腺癌（特别是HER2阳性亚型）之间存在因果关联：高FT₄水平是风险因素，而高TSH水平及甲状腺功能减退症则表现出保护效应。这不仅与部分既往观察性研究结果相互印证，还通过遗传学方法提供了更强的因果证据。更值得注意的是，研究首次揭示了甲状腺功能亢进症和甲状腺癌与良性乳腺肿瘤风险增加的因果关系，这为理解乳腺良恶性病变的共同风险因素提供了新视角。

在讨论其意义时，研究者指出，甲状腺激素可能通过模拟雌激素与雌激素受体(ER)结合等方式，刺激乳腺上皮细胞乃至乳腺癌细胞的增殖，这或许是FT₄促进风险的潜在机制。而TSH和甲减的保护作用，可能与体内生物活性甲状腺激素（如三碘甲状腺原氨酸T3）水平降低，从而减弱其对乳腺细胞的增殖刺激有关。对于HER2阳性乳腺癌表现出的特异性关联，提示甲状腺激素的影响可能具有乳腺癌分子亚型异质性。

本研究的重要启示在于，对于患有甲状腺疾病，特别是甲状腺功能亢进或甲状腺癌的女性，应加强对乳腺健康的监测，这有助于乳腺疾病的早期发现与干预。当然，研究也存在一些局限性，例如部分暴露因素的GWAS样本量相对有限，可能会影响估计的精确度；尽管已尽力控制，但不能完全排除未知混杂或特定通路多效性的潜在影响；此外，研究结果基于欧洲人群，在其他人群中的普适性有待进一步验证。

总而言之，这项研究为甲状腺与乳腺这两个重要内分泌器官之间的内在联系增添了有力的遗传学证据，深化了人们对甲状腺疾病在女性乳腺健康中作用的理解，对公共卫生和临床实践具有潜在价值。未来的研究可着眼于更大样本、更多样化的人群以及更深入的分子机制探索。