新辅助免疫化疗对比新辅助放化疗治疗食管鳞癌的疗效与安全性Meta分析

《Hormones & Cancer》：A meta-analysis based on propensity analysis studies comparing neoadjuvant immunochemotherapy and neoadjuvant chemoradiotherapy for esophageal squamous cell carcinoma

本研究针对可切除食管鳞状细胞癌(ESCC)的新辅助治疗方案选择难题，通过倾向性分析研究系统比较了新辅助免疫化疗(NICT)与新辅助放化疗(NCRT)的疗效与安全性。结果显示，尽管NICT组的病理完全缓解率(pCR)和主要病理缓解率(MPR)较低，但其总生存期(OS)和无病生存期(DFS)显著优于NCRT组，且远处复发率降低51%。两组术后主要并发症发生率无显著差异，为ESCC的临床治疗决策提供了重要依据。

　　

食管癌作为全球第十大常见癌症和第六大癌症相关死亡原因，严重威胁着人类健康。其中，食管鳞状细胞癌(ESCC)在亚洲国家尤为高发，而食管腺癌则在西方人群更为常见。这种独特的地理分布模式与饮食习惯、吸烟、饮酒等危险因素的不同暴露密切相关。由于食管癌早期症状隐匿，患者往往在局部晚期或转移阶段才被确诊。虽然手术切除是治疗基石，但单纯手术治疗效果欠佳，局部复发和远处转移率居高不下。近年来，多学科治疗模式的推广使新辅助治疗成为可切除食管癌管理中日益重要的组成部分。

传统的新辅助放化疗(NCRT)虽然能提高病理完全缓解率(pCR)，但对长期生存的改善有限，5年总生存率徘徊在50%左右。随着癌症免疫治疗的快速发展，新辅助免疫化疗(NICT)已成为食管癌治疗的新策略。免疫检查点抑制剂通过重新激活宿主抗肿瘤免疫力，可能产生持久的治疗效果。新兴证据表明，NICT在ESCC中展现出良好的安全性和令人鼓舞的疗效，具有潜在的长期生存获益。然而，直接比较NICT与常规NCRT疗效和安全性的?规模随机对照试验仍然缺乏。

为系统比较NICT与NCRT治疗ESCC的抗肿瘤效果和安全性，研究人员开展了一项基于倾向分析研究的Meta分析。研究团队检索了PubMed、Embase和Cochrane图书馆等数据库，收集比较NICT和NCRT治疗ESCC的临床研究。纳入标准包括病理确诊的可切除ESCC患者、比较NICT与NCRT疗效和/或安全性、至少报告一项临床结局、研究设计为随机对照试验或倾向分析研究。最终纳入11项研究，涉及4,684名患者。所有研究均为观察性设计并采用倾向分析方法，其中三项使用逆概率处理加权，八项使用倾向评分匹配。文献质量评估采用纽卡斯尔-渥太华量表，结果显示纳入研究质量较高，得分在7-8分之间。主要结局指标包括总生存期(OS)、无病生存期(DFS)、病理缓解率、局部复发率和远处转移率；次要结局包括淋巴结清扫数目、R0切除率和术后并发症发生率。统计分析使用RevMan软件，时间生存变量表示为风险比(HR)和95%置信区间(CI)，二分类变量表示为风险比(RR)和95% CI，连续变量表示为均数差(MD)和95% CI。

主要结局指标分析

七项研究分别提供了OS和DFS数据，十一项和十项研究分别报告了pCR和MPR数据，四项研究报告了两年内的局部复发和远处转移数据。

NICT组显示出显著优于NCRT组的OS和DFS。具体而言，NICT组的OS风险比为0.61，95% CI为0.52-0.72；DFS风险比为0.68，95% CI为0.54-0.85。NICT组的pCR率和MPR率低于NCRT组，风险比分别为0.67和0.75。然而，NICT组与NCRT组在局部复发率方面无显著差异，而NICT组在远处转移率方面具有明显优势。

研究人员根据不同放疗剂量进行了亚组分析。结果显示，无论放疗剂量如何，NICT均与显著优于NCRT的OS相关。在接受40-41.4 Gy放疗的亚组中，NICT在DFS方面也显示出显著优势；而在其他放疗剂量亚组中，NICT在DFS方面的优势无统计学意义。

次要结局指标分析

九项研究提供了淋巴结清扫数据，七项研究提供了R0切除率数据。关于主要术后并发症：九项研究包含食管胃吻合口漏数据，四项研究报告了乳糜胸发生率，七项研究记录了喉返神经损伤。此外，六项研究分别提供了肺部并发症和心脏并发症数据。

NICT组清扫的淋巴结数量显著多于NCRT组。两组在R0切除率或主要术后并发症发生率方面无显著差异，这些并发症包括吻合口漏、乳糜胸、喉返神经损伤、肺部并发症和心脏并发症。

发表偏倚和敏感性分析显示无显著发表偏倚。在比较DFS、pCR、MPR、淋巴结清扫数目和吻合口漏时观察到显著异质性。使用留一法进行的敏感性分析表明，组间异质性并未改变Meta分析的显著性。DFS比较中最大的敏感性来源于Zhao等人的研究，省略该研究后，异质性稳定在0%。

手术联合新辅助治疗已被证明是ESCC的有效治疗策略。本Meta分析系统比较了NICT和NCRT在局部晚期ESCC患者中的抗肿瘤效果和安全性。研究结果具有重要的临床意义。

尽管NCRT获得了更好的肿瘤反应，但这一优势并未转化为复发、转移或生存结果的改善。虽然NICT的pCR和MPR率相对较低，但NICT可以降低远处转移，并与更好的生存预后相关。病理反应能否作为食管癌临床研究中生存的替代终点仍存在争议。一项对40项涉及55,344名食管癌患者的Meta分析表明，虽然pCR与改善的生存相关，但它并不总是独立的预后因素。在乳腺癌和非小细胞肺癌等其他恶性肿瘤中也报道了类似发现。

在食管癌手术中，淋巴结清扫至关重要，因为病理分期在很大程度上取决于淋巴结转移状态。本研究中，NICT组清扫的淋巴结数量显著多于NCRT组。一方面，这种现象可能反映了免疫治疗对区域淋巴结微环境的调节作用，使外科医生能够识别并切除更多淋巴结，从而提高手术的根治性。另一方面，随着临床研究的进展，根治性切除的概念日益受到重视。近年来，三野淋巴结清扫得到更广泛的应用，特别是在大手术量中心，这也可能促使NICT组切除更多淋巴结。

由于纳入研究的局限性，未能提取和分析免疫检查点抑制剂相关不良事件的数据。先前研究表明，免疫相关不良事件(irAEs)的发生率通常可接受，一些研究甚至报告发生irAEs的患者预后优于未发生者。因此，使用免疫检查点抑制剂的关键在于识别和管理发生≥3级irAEs的患者。

本研究分析了主要术后并发症的发生率，包括吻合口漏、乳糜胸、喉返神经损伤、肺部并发症和心脏并发症。结果表明，与NCRT相比，NICT并未增加主要术后并发症的发生率。此外，在纳入本研究的文献中，有4项报告了患者术后30天内的短期死亡率数据，NICT组未发生任何事件。一项多中心回顾性队列研究同样报告NICT未增加吻合口漏或肺部并发症的风险。这表明NICT不会增加手术或术后风险，这些发现对于临床决策具有重要意义，因为治疗的安全性始终是选择治疗方案时需要考虑的重要因素。

该研究存在若干局限性。首先，所有纳入的研究均为回顾性，虽然应用了倾向性分析，但可能存在残留混杂。其次，由于本Meta分析纳入的研究均在亚洲人群中进行且特别关注鳞状细胞癌，因此研究结果对以腺癌为主的西方国家的适用性有限。此外，不同化疗药物、放疗剂量和免疫检查点抑制剂的使用可能导致结局的异质性。纳入的研究中使用了多种免疫检查点抑制剂，无法分别讨论。另外，必须承认我们的分析来源于11项纳入研究中的可用数据，新辅助治疗对生存的影响是多方面的。例如，我们的研究未捕获长期放疗相关并发症的信息，如狭窄、心脏毒性和肺毒性，或非癌症死亡。最后，部分患者术后接受了辅助治疗，且在某些情况下，辅助方案与新辅助方案不同，但无法对这些患者进行分层分析。

这项Meta分析强调了NICT在ESCC治疗中优于NCRT的生存获益，尽管其pCR率较低。NICT有助于更广泛的淋巴结清扫，且不增加术后并发症。这些发现支持将NICT作为ESCC可行的新辅助策略。