综述：SADS、SIDS与SUDEP之间的相似性更新：同一金字塔的三个侧面？

本综述深入探讨了心脏性猝死综合征（SADS）、癫痫猝死（SUDEP）和婴儿猝死综合征（SIDS）在分子尸检和病理生理机制上的重叠与联系。文章系统回顾了现有证据，指出离子通道病相关基因（如SCN5A、KCNH2、KCNQ1、RYR2）是连接三者的关键分子基础，并强调了“心脑通道病”这一共同机制。作者呼吁对不明原因猝死案例进行多学科联合评估（包括全面的心脏病理学、神经病理学检查和分子尸检），以避免误诊，并为家属提供准确的遗传咨询。

　　

Update on the similarities between SADS, SIDS, and SUDEP: Three sides of the same pyramid?

引言

猝死（Sudden Death, SD）被定义为看似健康的个体或在1小时内出现的致命结局，其基础医疗状况通常不会导致猝死。在法医病理学中，心脏性猝死综合征（Sudden Arrhythmic Death Syndrome, SADS）指经过全面的病理学和毒理学检查后仍无法解释的猝死病例。在美国，SADS约占18-35岁年轻男性死亡人数的35%。长QT综合征（Long QT syndrome）、短QT综合征、Brugada综合征和儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速（Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia, CPVT）是与SADS相关的最常见病症。

癫痫猝死（Sudden Unexpected Death In Epilepsy, SUDEP）是另一种导致猝死的病症，其定义为癫痫患者发生的意外、非创伤性死亡，发生时无目击癫痫发作，且在全面调查（包括尸检和毒理学检测）后无法确定死因。

婴儿猝死综合征（Sudden Infant Death Syndrome, SIDS）则指1岁以下婴儿的意外猝死，发作通常发生在睡眠中，经过彻底调查（包括完整尸检和死亡情形及临床病史回顾）后仍无法解释。

SADS、SUDEP和SIDS都属于排他性诊断，通常依赖于间接证据和阴性尸检结果。分子尸检（即遗传和分子标记分析）是阐明这些病症潜在原因的重要工具。

材料与方法

本综述的文献检索涵盖了1994年至2024年间发表的英文文章，包括原始研究文章、病例系列、文献综述和系统评价。检索数据库包括PubMed、Embase和Web of Science Clarivate，使用了与SADS、SIDS、SUDEP、分子尸检和病理生理学等相关的术语组合。最终共有92篇文章被纳入分析。

结果

分子与遗传重叠

多年来，研究已提出SADS、SUDEP和SIDS之间存在遗传和病理生理学关联。长QT综合征与至少12个基因的突变相关，其中最常见的形式LQT1、LQT2和LQT3分别由KCNQ1、KCNH2和SCN5A基因突变引起。Brugada综合征通常与编码钠通道的SCN5A基因突变相关，而CPVT通常是一种常染色体显性遗传病，与RYR2（兰尼碱受体/钙释放通道）基因突变相关。

在SIDS病例中，多项研究发现了与心脏离子通道病相关的基因突变。例如，Schwartz等人报道了一例携带KCNQ1 P117L突变（与LQT1相同）的SIDS案例。对201例SIDS病例的7个LQTS易感基因进行检测发现，9.5%的病例存在功能显著的罕见遗传变异，其中大部分突变发现于KCNQ1、KCNH2和SCN5A基因。类似的比例也在日本和法国的研究中得到报道。此外，在非裔美国人SIDS病例中追踪到了编码caveolin-3的CAV3基因突变，还有一小部分SIDS病例存在GPD1L基因突变。对RYR2基因的分析显示，约2%的SIDS病例存在突变，另一项2012年的研究则报道了9%的SIDS病例存在RYR2改变。

总体而言，约10-15%的SIDS病例具有与SADS重叠的遗传突变。根据进一步研究，约28%的SIDS尸检病例在编码心脏离子通道的基因中存在变异。

SUDEP与SADS之间也存在分子水平的联系，即离子通道的改变。SCN5A、KCNQ1、KCNH2、RYR2等基因既与通道病相关，也与癫痫相关。近40%的LQT2患者和20%的LQT1患者呈现癫痫表型。此外，在28%的LQTS病例中发现了与KCNH2、KCNQ1和SCN5A突变相关的癫痫发作表型。

SCN5A突变是SADS与SUDEP之间的主要关联之一，该基因在大脑边缘系统中也有表达。多项研究表明，致心律失常的变异可能有助于SUDEP的病理生理学，并且与Brugada综合征和长QT综合征密切相关。这证明了导致大脑和心脏功能障碍遗传易感性的相互作用的存在。

文献报道，在约75%的SADS与SUDEP重叠病例中，涉及SCN5A、KCHN2和KCNQ1基因。动物研究强调了通道蛋白功能改变与心脑表型（例如编码Kv7.1蛋白的KCNQ1突变）的关联。与对照组相比，KCNH2变异的功能降低在统计学上与SUDEP病例相关。

对48例SUDEP病例的尸检遗传分析发现，KCNH2和SCN5A中存在一些非同义变异，其中两个（SCN5A Pro1090Leu和KCNH2 Arg176Trp）先前已在SQTL中发现，并直接参与死亡机制。另一项研究通过对61例SUDEP病例进行外显子组测序，分析了心脏心律失常、呼吸控制和癫痫基因，在4例SUDEP病例（7%）中发现了常见心脏心律失常疾病（LQTS）基因的突变，而在9例病例（15%）中发现了显性心脏心律失常基因的候选致病变异。

总体而言，约10-15%的SUDEP病例存在与SADS相关的致病变异（主要参考LQTS）。

病理生理学重叠

除了遗传重叠，SUDEP和SIDS在病理生理学上也存在有趣的关联，涉及血清素系统和呼吸功能。SUDEP和SIDS似乎都与睡眠期间血液中二氧化碳（CO₂）增加时的控制机制问题有关。多项研究表明，中缝背核中的血清素调节觉醒机制，SIDS中存在5-HT系统的失调。在SUDEP和SIDS中，觉醒、化学感受器和脑干血清素传输的功能障碍似乎都与导致猝死有关。

事实上，约40%的SIDS病例报告有齿状回异常和5-HT缺陷。另一方面，在许多SIDS病例以及SUDEP病例中，都发现了海马（伴有齿状回双层结构）和颞叶的异常。

另一个相似之处还在于身体的位置，在这两种情况下，尸体通常是被发现处于俯卧位。此外，一些病例报告描述了在新生儿中观察到癫痫发作后不久死亡的情况。

这些观察提出了一个问题：有多少归因于SIDS的死亡实际上可能是由SUDEP引起的，或许是由新生儿中首次（甚至未确诊的）癫痫发作触发的？

讨论

本综述旨在总结文献中关于SIDS、SADS和SUDEP病理生理机制的共同特征。后者可被视为在某些情况下重叠的异质状态。通常在这些案例中，毒理学、尸检和组织学检查结果都是正常的。

从解剖病理学和病理生理学角度来看，边缘系统、海马和血清素系统的异常被提出来解释婴儿猝死和癫痫意外猝死的案例。

从分子角度来看，编码钠和钾通道蛋白的基因变异，如SCN5A、KCHN2和KCNQ1，是在SIDS和SUDEP病例中最常发现的基因。

此外，心脏重构理论也显得非常有趣：在SUDEP病例中，通道病可能是获得性的，并在慢性癫痫期间由于对心脏的异常输出而产生，从而确定了一个致心律失常状态。

猝死是一个具有巨大社会影响的事件，对受害者家庭造成巨大冲击。SIDS、SADS和SUDEP对法医病理学家来说仍然是一个巨大的挑战，其诊断解释存在一些模糊性和评估困难。

特别是，SIDS和SUDEP本质上是排他性诊断。婴儿猝死综合征代表了一个非诊断，或者说承认尽管进行了所有死后检查（尸检、组织学、毒理学、微生物学、遗传学）仍未找到原因。基本上，这是一个构建体，用于优雅地说：“我不知道”。SUDEP提供了一个开始显得模糊和过时的分类。在这些案例中，风险在于被癫痫患者猝死的环境数据所误导。

SUDEP本身的定义似乎有些过时：它指的是“意外的、突然的死亡，无论是否目击[...]其中尸检未显示毒理学或解剖学原因可归因于死亡”。一些猝死原因可能难以识别，在这些案例中，尸检以及组织学检查可能正常，只有深入的遗传分析才能提示死因。然而，并非所有法医学中心都有能力进行深入的遗传调查。因此，在唯一证据是癫痫病史的情况下，特别是在传统尸检结果不确定时，存在SUDEP过度诊断的潜在可能。这就是通道病/心律失常的情况，它们可能作为原发性电事件导致这些人死亡。

事实上，本综述的结果强调了许多导致SADS的通道蛋白基因突变存在于SUDEP中。超过10-15%的SUDEP病例存在与SADS相关的致病变异（主要参考LQTS）。类似地，心脏通道病将代表一部分SIDS的根本原因，同样约占10-15%。另一方面，SIDS和SUDEP之间共同的神经病理生理学证据代表了一个有趣的科学辩论来源。

在某些情况下，这些不同猝死定义之间的病因重叠可能识别出一个单一的常见原因。在这个意义上，一部分SIDS可能具有通道病的病理基础，另一部分SIDS可能与SUDEP有共同原因。唯一的区别将是致命事件的发作时间：一些在新生儿期，另一些在成年期。与此同时，一部分SUDEP病例实际上可能是由心脏通道病引起的。

科学研究已经验证了离子通道蛋白基因变异在癫痫和心律失常中的作用，导致了“心脑通道病”的理论。

事实上，根据一些作者的说法，与通道病相关的遗传突变（特别是SCN5A）具有年龄依赖性的表型表达，大脑特征在生命早期出现，而心脏表现出现较晚。进一步的研究表明，癫痫患者诊断通道病会延迟12年。

因此，自主神经功能障碍和结构性心脏病可能是理解病理生理学的候选关键。

相关的问题是，有疑问的遗传变异和结构异常是否也增加了猝死风险。

例如，在具有通道病基因变异的SUDEP病例中，一些作者提出了一个两阶段模型：第一阶段是预先存在的个体脆弱性，在此基础上插入心脏应激，触发致命的心律失常事件。

这些案例（SADS、SIDS和SUDEP）的主要问题之一是误解：已经报道了几例通道病被误诊为原发性癫痫的案例，反之亦然，这个问题也涉及到法医领域。

科学界需要谨慎，不要夸大这些“重叠”：如果一方面一些案例可以识别出一个单一的常见原因，那么在另一些案例中，一些相似性可能只是巧合，并且在死因中没有共同作用。例如，在SIDS或SUDEP病例中，通道蛋白基因中一些意义不确定的变异（VUS）对于死亡机制没有价值或贡献，只能代表混淆因素。与SIDS相关的大部分离子通道蛋白基因变异构成了一个没有致病作用的遗传背景。

因此，主要问题之一是对遗传变异的正确解释：实际上，需要进行充分的分类以便为家庭成员提供专业建议。通常确定一个变异是否改变蛋白质功能是非常困难的。错误地分配一个非致病变异可能导致家庭中发生其他类似的可避免事件。类似地，错误地将一个可疑变异视为致病性也可能损害家庭。这就是Ackerman等人描述的家族案例，由于一个被误解的KCNQ1变异而进行了必要的治疗，却发生了不良反应。

因此，在VUS的情况下，医生发现自己处于一个困难的境地，进退两难：缺乏诊断可能使家庭成员面临风险，而过度诊断可能使亲属暴露于无用甚至有害的治疗。

发现一个致病性遗传变异对家庭的临床管理具有深远的影响。因此，实验室结果的沟通应准确，并伴随对变异共分离的仔细评估。国际科学界广泛认识到这一分析的重要性，正如欧洲建议所强调的那样。

无论如何，即使是现在，意义不确定变异的病理贡献仍然未知，需要进一步的研究来验证结论。

此外，通道蛋白基因中家族性与散发性突变的相对频率尚未明确确定。

另一个问题涉及抗癫痫治疗，因为一些药物（如拉莫三嗪）可能具有致心律失常作用：这种药物副作用能否在一个具有VUS的人中促发心律失常状况？也就是说，这两种效应能否相加并导致心律失常性死亡？这个问题非常复杂，没有深入的科学知识。

极难确定的是，癫痫发作是否会增加具有致病变异的人的猝死风险。为了充分理解这些遗传变异的作用，需要进行功能研究，以识别在癫痫发作期间 predispose 猝死的任何致病机制。

此外，进一步的困难在于评估SADS本身的困难以及可能误诊导致的数据缺乏。例如，一次癫痫发作可能被解释为癫痫而不是心源性晕厥。对（无论是新生儿还是成人）具有单次类似癫痫发作事件的人的死亡进行分类是极其困难的。

另一个需要考虑的问题是分子尸检的作用和可用性：尽管在心源性猝死和SIDS案例中已预见其作用，但它在SUDEP中的作用尚未明确。此外，在许多法医学中心，无法常规进行基因检测，费用可能由家庭承担。与成本、当地知识和技能相关的障碍可能 drastically 减少基因检测的使用。

风险在于，在许多非诊断性尸检案例中，未进行必要的遗传调查，死因仍然未确定。

协会和专业团队的参与对于告知家庭分子尸检的重要性及其对最近亲属健康的好处至关重要。

对家庭成员的基因检测结果可以表明哪些预防性治疗或哪些药物应避免使用，以降低发生类似事件的风险。为确保全面 approach，需要一个多学科专家团队，包括遗传学家、病理学家和医学专家（如心脏病学家、神经学家和儿科医生）。

总之，很明显，基因型与临床表型之间的关系通常不是线性的。少数SUDEP和SIDS病例可能以通道病为原因。类似地，一部分SIDS和SUDEP病例可能是由于血清素能和边缘系统的异常。然而，这些“重叠”的确切作用并不总是容易澄清，并且在其中一部分案例中，确切的病理机制尚无法确定或难以识别，尽管付出了科学努力。

当然，所有猝死案例都需要进行彻底的心脏病理学和神经病理学评估。此外，除了组织学和毒理学分析外，还应对这些案例中主要通道蛋白基因（如SCN5A、RYR2、KCHN2和KCNQ1）进行深入的病史和分子分析。

只有彻底的多学科评估才能帮助更好地定义猝死案例，避免不当的分类，并更精确地阐明病理机制。