综述：重新定义时间线：代谢疾病中下丘脑微炎症的三阶段框架

本综述创新性提出下丘脑微炎症的三阶段动态模型（启动火花期、适应过渡期和功能失调期），系统阐释了高脂饮食（HFD）等代谢压力如何通过小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元间的交互作用，引发局部低度炎症，进而导致能量平衡失调和全身胰岛素抵抗（IR）。文章深入探讨了饮食成分（如饱和脂肪酸SFAs）、衰老和性别差异对炎症进程的调控，为靶向神经炎症防治肥胖和2型糖尿病（T2D）提供了关键理论依据和潜在干预窗口。

　　

细胞参与者与交互作用

下丘脑微炎症涉及复杂的细胞交互网络。小胶质细胞作为中枢神经系统（CNS）的固有免疫细胞，在高脂饮食（HFD）暴露早期即发生代谢重编程，从氧化磷酸化（OXPHOS）转向有氧糖酵解（Warburg效应），获得促炎表型。它们通过动态延伸和收缩突触进行持续监测，并在激活后介导突触修剪，导致弓状核（ARC）神经元突触密度减少。

星形胶质细胞则扮演多面手角色，不仅表达胰岛素受体（IR-A和IR-B）和葡萄糖转运体（如GLUT1）以维持脑能量稳态，还构成“三联突触”主动调节神经元活动。在病理状态下，它们发生星形胶质增生，表现为细胞肥大、分支增粗和功能合胞体形成。与微glia的交互尤为关键：微glia率先释放细胞因子和一氧化氮（NO），激活星形胶质细胞内的MAPK、STATs和NF-κB通路；而星形胶质细胞则反馈释放IL-15、IL-33，或通过分泌orosomucoid-2（ORM2）结合微glia上的CCR5抑制CXCL介导的激活，TGF-β进一步抑制微glia反应性。

神经元并非被动受害者。ARC中的厌食性POMC/CART神经元和促食欲AgRP/NPY神经元直接参与免疫信号传导。它们表达Cd200、Cd47、Cd22等调控微glia活化的分子，以及TLR2等炎症直接介导受体。炎症通路如NF-κB和IKKβ在神经元中快速激活，热休克蛋白Hsp72等应激标记物上调。同时，神经元趋化因子CX3CL1的下调削弱了对微glia（表达CX3CR1）的静息态维持。

其他细胞如室管膜细胞（tanycytes）和NG2胶质细胞（少突胶质细胞前体细胞OPCs）也贡献显著。tanycytes作为第三脑室壁的特化胶质细胞，在HFD响应中被激活，通过运输过量营养素增加微血管通透性，促进脂肪酸进入，触发胶质细胞激活和促炎细胞因子（如IL-1β）分泌，进而抑制紧密连接蛋白claudin-5破坏血脑屏障（BBB）。NG2胶质细胞则通过细胞因子释放影响微glia和星形胶质活性。此外，外周巨噬细胞浸润和CD4+ T淋巴细胞（Th1样表型积累与Tregs耗竭）进一步放大炎症环境。

时间线：从火花到火焰

下丘脑微炎症呈动态时序进展，可分为三个阶段：

启动火花期（最初24小时）：HFD暴露仅1小时，下丘脑内IL-1β、IL-6、Tnf-α等促炎细胞因子和CCL2、CCL5等趋化因子基因表达即显著增加，3小时达峰，6小时后回降，形成24小时内的初始炎症波。此反应局限于下丘脑，血清中未见检测，表明是对脂质过剩的生理性反应。24小时内，内侧基底下丘脑（MBH）星形胶质细胞激活（标记物S100B和GFAP增加），抑制其活化会加剧饮食诱导的贪食行为。微glia也被激活（Iba-1和Tnf-α、IL-6、Emr1增加），但缺乏促炎表型标记CD86，再印证其生理适应性质。

适应过渡期（数小时至数天）：24小时后数天内，IL-6、Tnf-α、Socs3、Ikbkb、Ikbke等因子持续升高约3天（第二炎症峰值），至第7和14天回基线，显示代偿性恢复稳态的努力。此期伴随反应性神经胶质增生，微glia和星形胶质细胞在ARC和中隆突（ME）积累，呈区域特异性（不出现于LHA、VMH等核团或海马、皮层）。ARC-ME的解剖位置使其易受循环脂肪酸（FAs）和ME-BBB完整性早期丧失的触发。第三脑室（3V）边界细胞形态改变在第一周出现，第二周正常化，第四周再现，提示适应与失调的动态过程。尽管存在早期炎症环境，蛋白质组学显示3天HFD未引起炎症相关蛋白变化，但能量代谢、细胞应激、神经发生和突触发生显著改变，表明神经元氧化应激可能先于并导致炎症。

饱和脂肪酸（SFAs）通过微glia和星形胶质细胞上的PPARs、FFARs和TLR4（被长链饱和FAs激活）触发炎症，激活JNK、NF-κB、PKC通路诱导内质网（ER）应激。反之，神经元因抗氧化能力低、氧需求高、膜脂质丰富而易受损，星形胶质细胞则具较强抗氧化能力可清除ROS保护神经元。两者很可能同时发生，复杂交互驱动神经炎症早期阶段。此外，3-4天时细胞更新可能发生，新生成神经元或更快整合入网络以补偿功能失衡，显示下丘脑通过促进神经元可塑性维持调节作用的潜力。

功能失调期（长期HFD暴露）：四周以上慢性HFD暴露下，细胞因子水平未较早期显著增加（如IL-1β在3天增2.5倍，两月后持平，3-4月回基线；TNF-α和NFκB两月无变化），但IL-6结果存争议（有报无变，有报两倍增加且血水平升三倍）。较少研究的IL-33增加，可能破坏下丘脑髓鞘完整性。

明显的是持续性反应性神经胶质增生：ARC微glia和星形胶质细胞数渐增，且除驻留微glia增殖外，有外周巨噬细胞浸润（CD11b+CD45high区别于CD11b+CD45low微glia），暗示趋化现象维持炎症。趋化因子如MCP-1和fractalkine在1天至2周有报，可能解释早期微glia增加。

慢性HFD引发下丘脑结构和功能改变：四周后，ARC内神经元周围网（PNNs）形成渐进增加，阻碍胰岛素等外周信号响应，类似纤维化过程；髓鞘完整性破坏；神经元对代谢信号（如瘦素对POMC神经元的激活）反应钝化；细胞内信号通路失调，包括AgRP神经元中CREB信号受损、下丘脑PKA活性增加和cAMP动力学改变、自噬流抑制损害线粒体自噬和脂噬；细胞衰老标记p53、p21、p16上调和TGF-β1积累维持促炎环境；ARC多巴胺D2受体表达增加影响奖赏相关进食行为；星形胶质细胞对神经元和血管的覆盖增加损害神经血管和突触通讯；PVN和DMH等核团的反应性星形胶质细胞仅在长期暴露后出现，显示区域特异性激活模式。总之，超越经典细胞因子驱动，长期HFD诱导下丘脑细胞状态和信号机制的重编程，使代谢 dysfunction持续。

点火者：早期下丘脑微炎症调节因子

饮食成分：膳食脂肪组成尤其是脂肪酸饱和度塑造炎症响应。体外研究中，棕榈酸、硬脂酸、月桂酸等SFAs诱导微glia强烈促炎表型，激活TLR2/TLR4触发NF-κB、JNK、PKC通路，促进ER应激，致细胞因子（如TNF-α、IL-6）产生、脂滴积累和线粒体应激（UCP2早期上调）。微glia对SFAs的感知是协调下丘脑炎症和神经元 dysfunction所必需。膳食FAs还可通过调节肠道菌群及其代谢物（如短链FAs和内毒素）间接影响炎症。

相反，不饱和FAs如omega-3 PUFA（DHA）展现抗炎和神经保护作用，抑制微glia激活、TLR介导的NF-κB信号，促进替代（M2样）极化。富含单不饱和或多不饱和脂肪的饮食不引发相同程度胶质增生或代谢紊乱。omega-6与omega-3比例过高关联促炎环境，平衡比例则减轻胶质激活保留神经元功能。脂质衍生物如神经酰胺和甘油二酯（DAGs）可能进一步传播ER应激和炎症信号。

配对喂养研究证实饱和脂肪单独即可触发下丘脑胶质增生：动物源饱和脂肪（如黄油）比植物源（如椰子油）诱导更强MBH微glia激活，不饱和脂肪则无此反应。抗炎化合物如亚油酸、绿茶儿茶素、马黛茶和大豆异黄酮可减轻SFA诱导的下丘脑炎症。

星形胶质细胞在HFD响应中亦涉及，表现为GFAP重塑、细胞因子表达增加和代谢与激素感知通路（特别是ARC）的转录激活。TLR介导的NF-κB激活和TGFβ诱导的非典型炎症信号贡献于星形胶质细胞反应性。响应随年龄、饮食持续时间、脂肪组成和区域分布而异。

除脂肪外，过量糖（尤其果糖）也可诱导下丘脑炎症。30%热量来自果糖的饮食增加NF-κB信号、细胞因子释放，降低BDNF和突触标记，无体重变化，提示果糖触发早期可逆炎症。果糖还降低下丘脑脂联素，与该激素在短期HFD响应中的神经保护和抗炎作用一致。129种饮食分析显示，高脂摄入而非高蛋白或高碳水关联更大进食量和增重。极低碳水的高脂生酮饮食（98%脂肪）不触发下丘脑炎症，突显低糖摄入的保护作用。特定蛋白如麸质增强HFD诱导的下丘脑炎症（胶质增生增加），但单独给予无此效，暗示其加剧脂肪驱动损伤。

环境与发育因素：衰老和微glia启动（priming）是两大调节因子。衰老伴随系统性低度炎症，与长寿负相关，与下丘脑微炎症和代谢疾病正相关。抑制关键下丘脑炎症通路对年龄相关代谢和生理衰退有广泛保护作用。衰老相关慢性炎症状态关联神经退行性疾病。

衰老中，下丘脑被NF-κB和JNK转录程序驱动的促炎信号异常激活，从细微演变为复杂过程。HFD喂养可适度激活NF-κB，但年龄诱导的下丘脑炎症通常导致更强细胞因子mRNA表达。化学趋化因子可能贡献但定义不清。激素调节如瘦素（激活NF-κB信号）和生长激素（GH）轴相关：GH或GH受体缺陷小鼠显示下丘脑炎症减少和寿命延长，而GH过量缩短寿命加剧神经炎症。年龄相关GH分泌下降或是 minimize GHR促炎活性的保护性适应。慢性胰岛素升高在代谢综合征和衰老中促进外周炎症，但其在下丘脑微炎症中的作用未充分探索。

细胞器应激（尤其线粒体和ER）是另一关键贡献者。早期RNA应激响应如应激颗粒和处理体在HFD喂养和年老动物中被诱导，降解IκBα mRNA间接激活NF-κB，代表下丘脑衰老中早期炎症触发非经典机制。自噬随衰老和慢性营养过剩下降，其损害维持炎症和神经元 dysfunction，或是下丘脑衰老的核心。

微glia启动概念描述刺激如何诱导持久表观遗传改变塑造未来响应。LPS暴露显示微glia具“记忆”，促炎（M1）状态不能转抗炎（M2），而M2细胞保留转M1能力，Notch信号阻断促进M2极化阻止M1激活，即使抑制剂撤除，暗示细胞内在记忆 likely由表观机制介导。这 raises 关键问题：母体暴露是否塑造后代炎症响应？新生儿过度喂养增加后代Iba-1+微glia并减弱成年后对短期HFD的适应响应。产前母体高脂饮食（mHFD）作为神经发育改变的风险因素，增加微glia-突触接触同时减少成熟溶酶体，暗示吞噬能力受损和关键发育窗口突触修剪改变，关联神经炎症和髓鞘形成减少（尤其海马和胼胝体），与行为缺陷（如社会记忆丧失和感觉门控损伤）相关。这些效应无少突胶质细胞密度或成熟变化，突出微glia在代谢挑战下塑造神经回路的关键作用。是否类似改变发生于下丘脑及其对下丘脑发育和炎症的影响待探索。

这提示存在微glia成熟关键编程窗口决定其后行为。超越炎症调节剂存在，微glia启动可能最终定义下丘脑对炎症的易感性。

从脑到体：早期下丘脑微炎症的代谢后果

对进食、体重和产热的影响：急性HFD暴露快速损害下丘脑能量平衡控制。仅三天，啮齿类下丘脑胰岛素敏感性下降，先于外周器官炎症。此早期 dysfunction 主要由膳食SFAs驱动，其可跨BBB积累于下丘脑。不同于单不饱和或omega-3脂肪酸，棕榈酸等SFAs触发局部炎症，干扰胰岛素和瘦素介导的厌食信号，最终促进正能量平衡和增重。

分子层面，SFAs激活神经元中TLR4及其适配器MyD88，启动涉及IKK/NF-κB信号和细胞因子信号抑制因子3（SOCS3）上调的炎症级联，SOCS3是胰岛素和瘦素信号的关键负调节物。AgRP神经元中SOCS3上调导致贪食、中枢胰岛素抵抗和能量消耗减少。神经元中TLR4或MyD88基因删除阻止这些代谢改变，突出神经元先天免疫信号在饮食诱导代谢 dysfunction 早期的重要性。

相反，脑室（ICV）输注不饱和FAs（如油酸和亚油酸）增强产热减少进食，通过激活棕色脂肪组织（BAT）产热标记和刺激PVN、VMH、ARC等核团介导。此响应依赖神经元特异代谢传感器CPT1C和AMPK/ACC/丙二酰-CoA信号轴，但该通路与炎症 onset 的时序交互不清。

进一步支持机制，AgRP神经元中JNK激活通过IRS磷酸化抑制胰岛素信号，促进进食导致增重和肥胖。AgRP神经元中IKKβ删除保护 against HFD诱导肥胖和葡萄糖不耐受。棕榈酸还促进AgRP神经元中蛋白激酶C theta（PKC-θ）膜转位，抑制PI3K信号增强胰岛素抵抗和贪食，油酸无此效。ARC中PKC-θ敲低逆转HFD诱导增重和进食异常。

并行地，HFD诱导炎症被ER应激和未折叠蛋白响应（UPR）激活放大。两通路相互强化，加速能量稳态破坏。POMC神经元中UPR组分XBP1s激活通过下调SOCS3和PTP1B表达保护 against 肥胖。相反，POMC神经元中ER应激减少产热，损害肽处理，促进胰岛素抵抗和增重。

额外支持来自中枢低剂量TNF-α给药增加进食和减少能量消耗，而阻断TNF-α或TGF-β中枢减少HFD喂养啮齿类体重和下丘脑炎症。

急性HFD喂养下，tanycytes促进膳食FAs进入下丘脑，触发微glia和星形胶质细胞激活启动局部炎症。微glia则 orchestrate 神经免疫响应调节进食和能量消耗。微glia中NF-κB负调节物A20基因删除诱导自发性胶质增生，增加进食和抑制产热，强调胶质细胞维持代谢稳态的贡献。

下丘脑微炎症不仅通过贪食促进增重，还损害产热。BAT功能受下丘脑回路（尤其VMH和ARC）严密调节。这些区域炎症信号减少UCP1、PGC-1α和DIO2等产热关键基因表达。有趣的是，低剂量TNF-α抑制产热，而高剂量给药产生相反效应，触发下丘脑释放产热神经递质和减少促食欲神经肽如NPY和MCH表达，突出下丘脑炎症的剂量和情境依赖性。

短期HFD喂养诱导产热动态适应：24小时内，BAT质量和脂含量增加而甘油三酯衍生FA摄取下降；UCP1表达和线粒体质量初始稳定，但早期巨噬细胞浸润和胰岛素 resistance 出现于第3天。7天HFD后产热BAT活性短暂增加，伴随下丘脑内源性大麻素（2-AG和AEA）水平升高，调节进食规范和产热。下丘脑2-AG急性增加关联增强HFD偏好和双相模式：早期诱导相（3-7天）和维持相（2-AG持续升高和星形胶质细胞激活）。星形胶质细胞自身参与对膳食过剩的稳态响应：急性HFD诱导贪食激活下丘脑星形胶质细胞作为反馈机制限制进食，抑制星形胶质细胞中NF-κB信号阻断此激活加剧贪食，突出星形胶质细胞调节早期进食响应。

总之，内源性大麻素系统介导下丘脑对营养过剩适应，但其在炎症中的直接作用待全定义。BAT中脂质积累刺激局部内源性大麻素合成于HFD第一周内，支持BAT-下丘脑双向通信模型。此早期交叉对话或作为代偿机制保存能量稳态于肥胖初始阶段，具潜在治疗意义。

对外周胰岛素范式的冲击：历史上肥胖假定诱导胰岛素抵抗，但日益证据提示下丘脑胰岛素抵抗或是触发代谢和行为改变的早期事件，导致肥胖和2型糖尿病（T2D）发展。

胰岛素以其强厌食效应闻名。ICV给药于啮齿类减少进食，人类鼻内胰岛素给药具类似效，支持中枢作用机制。详细研究显示这些效应通过黑素皮质素系统与星形胶质细胞和微glia参与介导。AgRP和POMC神经元均表达胰岛素受体；胰岛素抑制AgRP神经元放电而激活POMC神经元。

脑特异删除胰岛素受体（IR）导致肥胖、肥胖度增加和瘦素水平升高。下丘脑IR反义寡核苷酸敲低导致贪食和全身胰岛素抵抗，强化下丘脑胰岛素信号 impaired 是肥胖易感关键因素。

超越食欲控制，胰岛素中枢调节葡萄糖代谢。胰岛素通过调节Kupffer细胞和肝细胞中IL-6/STAT3信号抑制肝葡萄糖生产，经抑制迷走流出介导，导致糖异生基因下调减少肝葡萄糖输出。星形胶质细胞特异删除胰岛素受体损害下丘脑葡萄糖感知，导致葡萄糖不耐受和全身胰岛素抵抗。

重要的是，胰岛素对食欲和葡萄糖代谢效应紧密互联，使因果方向性 determination 复杂化。不清慢性过度进食是否导致脂肪积累、外周胰岛素抵抗和糖尿病，抑或早期中枢葡萄糖代谢失调启动级联导致贪食和肥胖。有趣的是，胰岛素厌食和降血糖效应在HFD暴露和肥胖个体中减弱，支持近期中枢或脑胰岛素抵抗概念。

对此现象 insights 来自评估下丘脑胰岛素敏感性对HFD暴露响应。当前证据指示下丘脑发展胰岛素抵抗快于其他胰岛素敏感组织。啮齿类中仅3天HFD消耗显著降低胰岛素抑制进食能力。仅1天HFD即损害下丘脑胰岛素调节肝葡萄糖生产，伴随IRS-1酪氨酸磷酸化减少和Akt激活降低，此改变肝中尚未观察到。肝胰岛素抵抗（特征为内源性葡萄糖生产控制受损）出现约3天后，而肌肉和脂肪组织胰岛素抵抗发展更晚。

这些发现进一步突出下丘脑对促进胰岛素抵抗因子的特定脆弱性。一显著知识空白是中枢胰岛素抵抗根本原因。胶质增生产生的促炎细胞因子是否干扰下丘脑内胰岛素信号级联激活？

考虑此假设，数种细胞因子可能作用。例如，IL-1β通过ERK依赖机制减少脂肪细胞中IRS-1表达在转录水平。IL-6通过诱导SOCS-3（胰岛素信号已知抑制剂）损害胰岛素受体和IRS-1磷酸化贡献胰岛素抵抗。类似地，TNF-α通过影响IRS蛋白水平损害肌细胞和脂肪细胞葡萄糖摄取诱导胰岛素抵抗。重要的是，所有这些细胞因子激活JNK通路介导胰岛素信号级联抑制。提示下丘脑细胞因子初始激增可能破坏局部胰岛素敏感性。

近期研究识别 novel 机制贡献饮食诱导肥胖下丘脑胰岛素抵抗：神经纤维化（obesity关联纤维化过程限于ARC和周围神经元）通过限制胰岛素 access 其靶细胞损害胰岛素信号。肥胖小鼠胰岛素诱导AKT Ser473磷酸化较瘦对照显著减少，指示胰岛素受体激活受损。但ARC中使用软骨素酶ABC（chABC）酶降解PNNs快速恢复胰岛素信号（两天内p-AKT和胰岛素受体磷酸化增加），先于任何体重变化，揭示ARC神经纤维化或作为胰岛素递送物理屏障，代表肥胖中中枢胰岛素抵抗先前未识别贡献者。

此外，HFD消耗选择性增加下丘脑棕榈酸积累，抑制cAMP/PKA信号通路和升高FFAR1水平，表明可能直接、饮食诱导贡献中枢胰岛素抵抗。

重要的是，下丘脑胰岛素抵抗可能起源妊娠期间。例如，母体肥胖背景下观察到胎儿下丘脑胰岛素抵抗，暗示子宫内肥胖环境暴露导致下丘脑结构和功能持久改变机制。

总之，这些观察支持下丘脑胰岛素抵抗不仅是代谢失调早期事件，而且可能先于外周胰岛素抵抗，贡献肥胖和T2D发展。

尽管胰岛素抵抗和T2D病理生理理解进步，治疗策略真正范式转变尚未发生。现代药理策略包括SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂主要聚焦血糖控制，不靶向疾病启动根本机制。最忽视方面之一是下丘脑在胰岛素抵抗早期的中枢作用，能量和葡萄糖稳态关键调节器。

目前无疗法特异靶向下丘脑胰岛素敏感性，也无早期生物标志物检测临床症候前下丘脑 dysfunction。传统上，1型和2型糖尿病被视为外周代谢 disorders，极少关注其神经组分。然而，日益证据突出CNS（尤其下丘脑和其他代谢活跃脑区）作为疾病进展关键玩家。认识脑对糖尿病发病机制贡献打开重新定义疾病大门，可能引入“3型糖尿病”（T3D）分类。此情境下，开发旨在保存或恢复下丘脑胰岛素功能疗法可能代表糖尿病及其相关并发症防治 transformative 进步。

性别事项：下丘脑炎症响应中的性二态

脑中性二态出现于发育早期并持续终身，影响胶质形态、基因表达和炎症响应。微glia和星形胶质细胞在数量、结构、吞噬活性和对激素信号（如雌二醇、睾酮和孕酮）响应中差异。这些差异影响免疫表型，雄性通常显示促炎响应（通过TLR通路激活升高IL-1β、TNF-α和IL-6），而雌性展现更调制抗炎 profile（增加IL-10和IRF3）， largely由雌激素介导。卵巢切除术增强神经炎症，进一步支持雌激素保护作用。

如前述，HFD响应中，雄性展现下丘脑微gliosis和 astrogliosis，特征向阿米巴样微glia形态转变、胶质增殖增加和ARC中POMC神经元丧失。相反，雌性保持分支状微glia形态和无慢性炎症 signs， likely due to 雌激素诱导抗炎细胞因子释放和保护 against 神经元丧失。

显著地，雌性小鼠HFD暴露下保留下丘脑CX3CL1-CX3CR1信号，赋予抵抗微glia激活和增重，而雄性小鼠显示该轴表达减少。雌性中Cx3cr1基因删除诱导雄性样胶质增生和肥胖，而雄性中恢复CX3CL1减轻微gliosis和增重，支持此通路在性别特异能量稳态中因果作用。此外，POMC神经元中雌激素信号 engage Cited1作为辅因子整合雌二醇和瘦素作用通过ERα-Stat3交互，增强厌食信号贡献雌性抵抗饮食诱导肥胖韧性。星形胶质细胞反应性也显示性二态：HFD喂养雄性 key 下丘脑核团中GFAP表达增加而雌性无，钙结合蛋白S100B跨性别和饮食稳定，突出对营养应激差异星形胶质细胞响应。此外，棕榈酸和鞘脂更积累于HFD喂养雄性CNS，导致下丘脑神经元和星形胶质细胞中PGC-1α和ERα显著下调，促进炎症。此情境下ERα恢复减轻棕榈酸诱导炎症，强调ERα作为雌性特异抗炎保护关键介导物。

然而，近期证据提示下丘脑炎症和胶质响应HFD非严格雄性主导也非普遍强健。时序分析显示雄性和雌性小鼠对HFD展现动态和部分重叠分子和细胞响应，雄性更早增重和脂肪质量，但雌性后期显示ARC中星形胶质细胞和微glia更显著激活。尽管这些变化，炎症基因表达保持适度于两性别，挑战强神经炎症 profile 总是关联饮食诱导肥胖假设。这些发现突出性别特异神经免疫适应代谢应激复杂性，强化需纳入两性别于实验设计以开发更有效和个性化疗法为肥胖和神经炎症疾病。

结论与转化视角

下丘脑微炎症，尤其脂肪富集饮食调制者，在代谢疾病 onset 和进展中起 pivotal 作用。远非静态或统一现象，此响应展开为动态和时间敏感级联涉及神经元、胶质细胞和屏障系统。我们提议这些事件可概念化三连续阶段：“启动火花期”，标记快速局部炎症激活；“适应过渡期”，其间代偿机制尝试恢复稳态；和“功能失调期”，特征慢性胶质增生、神经肽破坏和持续代谢 dysfunction。

早期阶段（肥胖 onset 前发生）尤其关键，因其塑造下丘脑可塑性和设定了长期能量平衡轨迹。炎症响应受饮食组成、衰老和微glia启动调制，并展现显著性二态，雄性通常显示更显著促炎响应而雌性展现相对韧性。理解这些调节剂可帮助识别高风险个体和