泽布替尼联合挽救化疗治疗不适合移植的复发/难治性非生发中心B细胞样弥漫大B细胞淋巴瘤的真实世界研究：疗效与安全性分析

本刊推荐：针对不适合自体干细胞移植(auto-SCT)的复发/难治性非生发中心B细胞样弥漫大B细胞淋巴瘤(R/R non-GCB DLBCL)患者，研究者开展泽布替尼联合BR（苯达莫司汀+利妥昔单抗）或R2（来那度胺+利妥昔单抗）方案的真实世界研究。结果显示总缓解率(ORR)达57.1%，中位无进展生存期(PFS)6.0个月，中位总生存期(OS)21.0个月，且CD79B±MYD88突变亚组疗效显著提升。该研究为移植不耐受患者提供了新的治疗选择。

　　

弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)作为非霍奇金淋巴瘤中最常见的侵袭性亚型，约占所有病例的30%-40%。虽然R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）方案能使约60%的患者获得长期缓解，但仍有40%的患者面临治疗无效或复发后的生存挑战。根据SCHOLAR-1研究，难治性DLBCL患者的中位总生存期(OS)仅6.3个月，现实诊疗环境中的预后更是不容乐观。

对于复发或难治性(R/R) DLBCL患者，自体干细胞移植(auto-SCT)是标准挽救策略，但众多患者因年龄、合并症、耐受性、经济条件等因素无法接受该治疗。尽管CAR-T细胞治疗、抗体药物偶联物(ADC)和双特异性抗体等新疗法不断涌现，但其应用仍受疾病状态、药物可及性、医保政策等多重限制。因此，开发新型有效且可及的治疗方案成为临床迫切需求。

布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)如伊布替尼在非生发中心B细胞样(non-GCB) DLBCL中已显示一定疗效，但其心脏毒性等副作用限制了应用。泽布替尼作为新一代高选择性BTK抑制剂，在激酶抑制和细胞实验中对BTK具有更高选择性，安全性更优，为联合治疗提供了理想选择。

在此背景下，广西医科大学肿瘤医院血液内科/肿瘤内科团队开展了一项回顾性研究，旨在评估泽布替尼联合两种常用挽救化疗方案——BR（苯达莫司汀+利妥昔单抗）或R²（来那度胺+利妥昔单抗）在移植不适合的非GCB型R/R DLBCL患者中的疗效与安全性。该研究结果发表于《Annals of Hematology》，为这一人群的治疗策略提供了重要循证依据。

本研究采用回顾性设计，纳入2019年1月至2023年7月期间在该中心接受泽布替尼联合BR（ZBR组）或R²（ZR2组）治疗的49例非GCB型R/R DLBCL患者。通过医疗记录和电话随访收集数据，采用Lugano 2014标准进行疗效评价，使用Kaplan-Meier法进行生存分析，并利用定制157基因 panel 对22例患者进行靶向测序以探索生物标志物。

患者基线特征显示，中位年龄60岁，55.1%患者ECOG评分2-4分，63.3%为国际预后指数(IPI)≥3分的高危人群，71.4%伴有乳酸脱氢酶(LDH)升高，89.8%处于Ann Arbor III–IV期。全部患者均不符合移植条件，主要因素包括年龄≥65岁（40.8%）、体能状态差（22.4%）和经济限制（18.4%）。

疗效结果显示，全组最佳客观缓解率(ORR)为57.1%，完全缓解(CR)率12.2%。其中ZBR组ORR达63.2%（CR 15.8%），ZR2组ORR为53.3%（CR 10.0%）。中位随访22个月时，全组中位无进展生存期(PFS)为6.0个月，中位总生存期(OS)为21.0个月。缓解患者较未缓解者PFS（8.0 vs 3.1个月, P<0.001）和OS（21.0 vs 14.1个月, P<0.001）显著延长。

基因分析揭示，CD79B（16.3%）和MYD88（14.3%）为最常见突变。值得注意的是，CD79B±MYD88突变亚组展现出显著更优的ORR（86.7% vs 44.1%, P=0.006）和PFS（8.1 vs 4.9个月, P=0.009），凸显其作为疗效预测生物标志物的潜力。

安全性方面，最常见3/4级血液学不良事件为中性粒细胞减少（46.9%）、血小板减少（44.9%）和发热性中性粒细胞减少（32.7%）。非血液学毒性包括恶心（30.6%）、肺炎（28.6%）和食欲下降（26.5%）。值得注意的是，未见心房颤动等典型BTKi相关心脏毒性事件发生，且无治疗相关死亡。

研究结论表明，泽布替尼联合BR或R²方案在移植不适合的非GCB型R/R DLBCL患者中显示出令人鼓舞的疗效和可控的毒性，特别是对于CD79B和MYD88突变患者疗效显著。该研究为临床实践提供了重要的真实世界证据，提示基于生物标志物的患者选择可能优化治疗结局。研究者同时指出研究的局限性：单中心回顾性设计、样本量有限以及Hans免疫组化分型与基因表达分型可能存在的不一致性，强调未来需要前瞻性随机试验进一步验证结论。