KRd方案持续或固定周期治疗复发难治多发性骨髓瘤的真实世界长期随访研究：来自欧洲骨髓瘤网络意大利的多中心回顾性分析

本研究针对复发难治多发性骨髓瘤(RRMM)治疗中KRd方案（卡非佐米+来那度胺+地塞米松）的最佳治疗周期问题，通过多中心回顾性分析356例患者数据，发现持续KRd治疗虽未显著改善生存结局，但在高危患者中展现潜在优势，为临床个体化治疗策略提供了重要循证依据。

　　

多发性骨髓瘤是血液系统常见的恶性肿瘤，尽管蛋白酶体制制剂、免疫调节剂和单克隆抗体等新药的应用显著改善了患者预后，但多数患者最终仍面临复发难题。复发难治多发性骨髓瘤（RRMM）的治疗成为临床面临的重大挑战。卡非佐米作为一种选择性蛋白酶体制制剂，基于ENDEAVOR和ASPIRE临床试验的优异结果，已成为RRMM治疗的重要选择。ASPIRE研究显示KRd方案（卡非佐米+来那度胺+地塞米松）中位无进展生存期（PFS）达26.1个月，中位总生存期（OS）为48.3个月，但该方案规定卡非佐米仅使用18个周期后改为Rd维持治疗。然而在意大利临床实践中，由于药品报销政策允许，许多中心选择持续使用KRd方案（cKRd）直至疾病进展，这种差异化的临床实践为研究者提供了探索最佳治疗策略的独特机会。

为了评估持续KRd与固定周期KRd的疗效和安全性差异，欧洲骨髓瘤网络（EMN）意大利开展了一项大规模多中心回顾性研究，成果发表在《Annals of Hematology》。研究人员收集了2016年10月至2023年9月期间20个意大利中心356例RRMM患者的真实世界数据，这些患者至少接受过一线治疗，其中137例患者完成了18周期KRd治疗，其中101例（74%）选择了继续cKRd治疗，79例（58%）治疗达24周期，17例（12%）甚至达到36周期以上。

研究采用回顾性观察设计，通过REDCap电子数据采集系统统一管理数据。主要评估指标包括总缓解率（ORR）、完全缓解率（CR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），使用Kaplan-Meier法进行生存分析，Log-Rank检验进行组间比较。所有患者接受标准KRd方案：卡非佐米第1-2周期首两天20 mg/m²，后续27 mg/m²；来那度胺25 mg/d（d1-21）；地塞米松20 mg与卡非佐米同日给药。治疗方案根据各中心经验决定，持续至进展（cKRd）或18周期后改为Rd维持（固定KRd）。

患者特征：中位年龄63岁（34-87），53%为男性，44%年龄≥65岁。中位既往治疗线数为3（1-11），69%患者接受过自体干细胞移植（ASCT）。根据ISS分期，I、II、III期患者分别占32%、33%和35%；R-ISS分期可评估的145例患者中，I、II、III期分别占25%、48%和28%。4%患者接受透析，14%存在髓外病变。

安全性结果：最常见血液学不良事件包括贫血（11.5%）、中性粒细胞减少（20.4%）和血小板减少（16.3%）；非血液学不良事件主要为感染（22.9%）、胃肠道毒性（14.8%）和肺炎（11.9%）。44%患者发生3-4级毒性，高血压（7.3%）和心血管事件（5.4%）发生率较低，仅0.3%和3.1%为3-4级。持续KRd治疗未导致毒性显著增加。

疗效结果：总体ORR达83%，CR率35%。<3线治疗患者CR率显著高于≥3线患者（45% vs 29%，p=0.002）。中位PFS为23.1个月（CI 20.11-28.62），中位OS为62.85个月（CI 53.75-70.34），显著优于ASPIRE研究的48.3个月。1、2、5年PFS率分别为68.6%、48.7%和21.5%；OS率分别为84.1%、71.3%和53.7%。<3线治疗患者生存获益显著优于≥3线患者（PFS p<0.0001；OS p=0.0037）。

里程碑分析：针对完成18周期治疗的131例患者分析显示，cKRd组（101例）与固定KRd组（30例）在PFS（1年74% vs 78%；3年49% vs 37%，p=0.34）和OS（1年95.6% vs 96%；3年78.8% vs 86.2%）均无显著差异。值得注意的是，cKRd组包含更多高危患者（ISS III期40% vs 22%；R-ISS III期27% vs 0%），提示cKRd可能使高危患者获益。

研究结论表明，KRd方案尤其是二线治疗中具有重要价值，持续治疗超过18周期虽未带来显著生存获益，但安全性良好，未增加严重毒性风险。特别值得注意的是，在疾病特征更 aggressive 的患者群体中，cKRd显示出潜在的临床价值，可能为高危患者提供了一种有效的治疗选择。这一真实世界证据为临床医生制定个体化治疗策略提供了重要参考，同时也为未来前瞻性研究设计提供了方向。研究者强调，尽管cKRd未显著改善总体患者预后，但对于特定高危人群，持续蛋白酶体制抑制可能是一种合理的治疗选择，这一发现值得在更大规模前瞻性研究中进一步验证。