儿童难治性免疫性血小板减少症的治疗策略与疗效分析：一项来自Bambino Gesù儿童医院的回顾性研究

【编辑推荐】为解决儿童难治性免疫性血小板减少症（rITP）缺乏标准化治疗指南的问题，研究人员回顾性分析了33例患儿使用霉酚酸酯（MMF）、利妥昔单抗（RTX）、罗米司亭等二线疗法的疗效。结果显示，罗米司亭应答率最高（66.7%），MMF为50%，RTX仅18.8%，联合疗法（如MMF+罗米司亭）效果显著。该研究为儿科rITP个体化治疗提供了关键临床证据，呼吁开展前瞻性研究优化策略。

　　

免疫性血小板减少症（ITP）是一种免疫介导的疾病，以孤立性血小板减少为特征，源于血小板破坏增加和生成受损。每年儿童发病率在1.9至6.4/10万之间。儿科ITP通常呈良性、自限性病程，仅不到20%的患儿会发展为慢性ITP。然而，一部分患者会对一线治疗产生耐药性，发展为难治性ITP（rITP），表现为持续的血小板减少和出血症状，尽管接受了标准一线治疗（如静脉注射免疫球蛋白、皮质类固醇和艾曲波帕）。目前，儿童rITP缺乏普遍接受的定义，管理策略因缺乏共识和标准化指南而差异很大。国际工作组（IWG）和2011年美国血液学会（ASH）指南均将脾切除失败作为标准，但这在儿科病例中较少适用。新的意大利儿科血液肿瘤协会（AIEOP）指南提供了更广泛的定义，认为rITP是指儿童尽管接受了多种治疗，仍持续存在临床显著出血和低血小板计数的情况。这更符合临床实践，因为脾切除在儿科患者中很少进行。

二线治疗包括罗米司亭、利妥昔单抗（RTX）和霉酚酸酯（MMF）等药物。这些治疗通常基于临床经验而非有力证据选择，因为在该人群中的随机对照试验有限。本研究旨在通过评估Bambino Gesù儿童医院（OPBG）16年间治疗的儿童队列中二线治疗的疗效和安全性，为有限的儿科rITP证据体系贡献力量。

为了开展这项研究，研究人员采用了回顾性观察性方法，纳入了2015年至2023年在OPBG诊断为rITP的18岁以下患者。rITP定义为初始治疗后血小板计数持续低于20×10⁹/L，且对艾曲波帕无反应（最高剂量75 mg口服每日，持续4周）。排除了遗传性血小板障碍和与自身免疫性疾病相关的继发性ITP患者。从医疗记录中收集了性别、年龄、全血细胞计数和治疗方案等临床数据。响应标准包括完全响应（CR，血小板计数>100×10⁹/L无出血）、部分响应（PR，血小板计数30-100×10⁹/L无出血）和无响应（NR，血小板计数<30×10⁹/L）。复发定义为初始响应后血小板计数降至<20×10⁹/L。

研究队列包括33例rITP儿科患者（占医院ITP患者的12.8%），中位年龄5.8岁，平均血小板计数7.6×10⁹/L。患者接受了多种二线治疗，包括MMF（n=20）、RTX（n=16）、罗米司亭（n=15）、氨苯砜（n=3）和西罗莫司（n=2）。由于一些患者因响应不足切换了治疗，总治疗次数（n=56）超过了患者数。

Mycophenolate mofetil

20例患者接受MMF治疗（每日剂量900 mg/m²），平均治疗起始时间距疾病 onset 34.5个月。响应率为50%（10/20），其中60%为CR，40%为PR。50%的响应者维持响应达6个月。药物监测显示响应者和无响应者间血药浓度无显著差异。一例患者因未指定副作用停药，一例因严重月经过多导致低血容量性休克死亡。

Rituximab

16例患者接受RTX（4周输注375 mg/m²），中位治疗起始时间15.8个月。响应率18.8%（3/16），主要为PR（12.5%）和CR（6.3%）。响应者维持 benefit 6个月。不良事件包括短暂红斑（n=2）和发热（n=1）。

Romiplostim

15例患者接受罗米司亭，中位治疗起始时间13.5个月。响应率66.7%（10/15），70%为CR，30%为PR。80%响应者在8周内响应，20%复发（血小板<20×10⁹/L）。

Combination therapies

6例患者接受联合治疗：MMF+罗米司亭（2例，100% CR）、MMF+艾曲波帕（3例，66% CR）、艾曲波帕+RTX（1例，无响应）。

Others

西罗莫司治疗2例，一例在RTX、MMF和罗米司亭失败后显示持久响应，另一例无响应。氨苯砜治疗3例均无响应。

讨论部分强调，MMF的疗效与文献一致（成人响应率52%，儿科64%），更高响应率见于ALPS样 disorder 或Evans综合征人群。RTX的较低响应率可能源于疾病晚期和多 prior 治疗。罗米司亭的 robust 响应支持其作为儿科rITP有效治疗的角色。MMF和罗米司亭联合显示潜在益处。西罗莫司通过抑制mTOR pathway 靶向免疫抑制，促进调节性T细胞增殖，对挑战性rITP病例有效。氨苯砜尽管 affordable 和安全，但有效性多变，凸显患者选择和替代 therapy 探索的重要性。

研究的回顾性性质和样本量小限制 findings 的普遍性，但突出了管理儿科rITP的挑战。前瞻性大规模研究对 refine 治疗策略、验证响应预测器和增强 outcomes 至关重要。

研究结论表明，MMF、罗米司亭和联合疗法在儿科rITP管理中具有重要价值，而RTX和氨苯砜的响应有限。西罗莫司为 refractory 病例提供新选择。这些发现有助于指导临床实践，并呼吁进一步研究以建立证据基础的治疗指南。