来那度胺联合利妥昔单抗及大剂量甲氨蝶呤一线治疗新诊断原发性中枢神经系统淋巴瘤：一项前景广阔的无自体移植新策略

针对不适合自体干细胞移植(ASCT)的新诊断原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)患者，本研究探索了来那度胺-利妥昔单抗联合大剂量甲氨蝶呤(R2-MTX)一线治疗方案。结果显示该方案总体缓解率(ORR)达91.7%，完全缓解(CR)率66.7%，5年总生存(OS)率70.7%，且安全性良好。为不适合ASCT的PCNSL患者提供了有效的治疗选择。

　　

在血液肿瘤领域，原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)一直被视为治疗难度极高的恶性肿瘤类型。这种局限于脑实质的弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)不仅罕见，而且具有高度侵袭性，传统治疗方案效果有限。更令人困扰的是，尽管以大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)为基础的免疫化疗方案联合自体干细胞移植(ASCT)能够改善部分患者预后，但在临床实践中，许多患者因合并症、年龄因素、个人选择或社会经济原因无法接受ASCT治疗，这些患者的生存状况尤其令人担忧。

面对这一临床困境，研究人员开始将目光投向新型免疫调节药物——来那度胺。这种药物不仅具有穿透血脑屏障的能力，还能增强利妥昔单抗的抗肿瘤活性，理论上可与HD-MTX产生协同效应。那么，将这三种药物组合成R2-MTX方案，能否为不适合ASCT的新诊断PCNSL患者提供一线生机？发表在《Annals of Hematology》上的这项研究给出了令人鼓舞的答案。

研究人员采用回顾性研究方法，分析了12例2019-2022年间在首都医科大学宣武医院血液科接受治疗的新诊断PCNSL患者。这些患者均接受了R2-MTX诱导治疗（利妥昔单抗375 mg/m²第0天，HD-MTX 3.5 g/m²第1天，来那度胺25 mg/天第1-21天，每28天为一周期，共6周期），达到完全缓解(CR)或部分缓解(PR)的患者继续接受来那度胺维持治疗24个月。研究通过对比增强脑磁共振成像(MRI)、脑脊液(CSF)分析、全身CT等影像学手段评估疗效，使用下一代测序技术(NGS)分析肿瘤基因组特征，并采用Kaplan-Meier法进行生存分析。

治疗疗效方面，研究结果令人振奋。诱导治疗结束时，总体缓解率(ORR)达到91.7%（95% CI: 61.5-99.8%），完全缓解(CR)率为66.7%。中位随访43.0个月时，中位总生存期(OS)尚未达到，中位无进展生存期(PFS)为62个月。估计2年和5年OS率分别为91.7%（95% CI: 76.0-100%）和70.7%（95% CI: 52.1-99.3%），相应PFS率分别为66.7%（95% CI: 50.1-93.3%）和57.1%（95% CI: 34.5-83.7%）。特别值得注意的是，一名诱导治疗后达到PR的患者在来那度胺维持治疗3个月后获得了CR，提示维持治疗可能促进更深层次的缓解。

基因组分析结果揭示了重要的分子特征。对11例患者基线肿瘤样本的NGS分析显示，常见I类突变包括PIM1(7/11)、MYD88(7/11)、CD79B(4/11)和CARD11(4/11)。在5例发生疾病进展(PD)或复发的患者中，4例有可评估的NGS数据，其中3例患者在CARD11 exon 6存在异质性核苷酸变异。有趣的是，另一例携带CARD11 exon 8突变的患者在诱导治疗期间达到PR，并在来那度胺维持治疗3个月后获得CR。这一发现提示CARD11不同突变位点可能对来那度胺治疗反应产生不同影响。

安全性数据显示R2-MTX方案具有良好的耐受性。未观察到≥3级治疗相关不良事件，也未出现因不良事件导致治疗中止的情况。最常见的不良反应为中性粒细胞减少（41.7%，均为1-2级），其他包括皮疹（25.0%，1-2级）、一过性转氨酶升高（16.7%，1级）和下肢肌痛（8.3%，1级）。所有不良事件经对症处理后均缓解。

研究的讨论部分深入分析了这些发现的意义。与历史对照相比，R2-MTX方案展现出了优异的疗效数据：其91.7%的ORR和76.5%的CR率与Qian等人的II期试验结果（ORR 88.2%，CR 76.5%）相当，甚至优于某些含阿糖胞苷或替莫唑胺的方案。更重要的是，在不进行ASCT巩固治疗的情况下，该方案仍能实现70.7%的5年OS率，这一数据与IELSG32试验中更强烈的MATRix方案（甲氨蝶呤、阿糖胞苷、噻替哌和利妥昔单抗）联合ASCT的结果具有可比性。

特别值得关注的是CARD11突变与治疗反应的关系。CARD11突变在PCNSL中相对常见（约10-16%），会导致NF-κB信号通路持续激活，与肿瘤侵袭性和不良预后相关。理论上，来那度胺能够抑制NF-κB信号通路，从而抵消CARD11突变带来的信号激活。然而本研究却发现，携带CARD11 exon 6突变的患者即使在来那度胺治疗下仍出现早期复发，这一现象需要在前瞻性研究中进一步验证。同时，不同核苷酸或氨基酸突变位点对预后的影响也是未来需要深入探讨的问题。

安全性方面的优势也是该方案的重要亮点。在IELSG-32研究中，7%的患者因治疗相关毒性死亡；PRIMAIN研究中，含洛莫司汀的R-MP方案治疗相关死亡率达8.4%。相比之下，R2-MTX方案未出现≥3级不良事件，特别适合老年患者或合并症较多的患者群体。

当然，研究者也客观指出了本研究的局限性：样本量较小可能影响5年生存率估计的准确性；所有患者均未接受ASCT，限制了结果的普适性；回顾性研究设计存在固有偏倚。这些局限需要通过大规模前瞻性多中心研究来克服。

综上所述，这项长期随访研究表明，对于不适合ASCT的新诊断PCNSL患者，R2-MTX方案作为一种无移植治疗策略，展现出了令人鼓舞的疗效和良好的安全性。高达91.7%的ORR、70.7%的5年OS率以及可管理的毒性特征，使其成为这类患者群体有前景的治疗选择。特别是该方案避免了ASCT相关的风险和限制，为更广泛的患者群体提供了新的希望。当然，这些初步发现仍需更大规模的前瞻性研究验证，但无疑为PCNSL的一线治疗策略增添了重要的新选项。