UNC13D与STX11双突变介导HHV-7诱发噬血细胞性淋巴组织细胞增多症：一例病例报告及文献综述

本刊推荐一例由人类疱疹病毒7型（HHV-7）触发、携带UNC13D与STX11复合杂合突变的成人噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）病例。研究团队通过全外显子测序（WES）及功能验证，首次揭示HHV-7作为HLH罕见诱因的临床意义，并支持家族性HLH（FHL）的“多基因遗传”假说。该研究强调早期基因检测对HLH病因诊断、治疗策略选择及预后评估的关键作用，为临床实践提供重要借鉴。

　　

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（Hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH）是一种罕见但致死率极高的超炎症综合征，其特征是免疫系统过度激活，引发细胞因子风暴和多器官衰竭。尽管感染（尤其是疱疹病毒科成员）是HLH最常见的诱因，但由人类疱疹病毒7型（HHV-7）触发的病例极为罕见。此外，HLH可分为原发性和继发性两种类型，其中原发性HLH通常与细胞毒性颗粒运输和胞吐作用相关基因（如UNC13D、STX11等）的双等位基因突变有关。然而，临床中HLH的病因诊断仍面临巨大挑战，部分患者虽符合临床诊断标准，但其遗传背景和触发机制仍不明确，导致治疗策略选择困难、预后差。

为深入探究一例成人HLH患者的病因及分子机制，研究人员开展了一项结合临床诊断、基因检测与功能分析的综合性研究。该研究以一名39岁女性患者为对象，其临床表现为持续高热、全血细胞减少、凝血功能障碍、肝损伤及高脂血症，符合HLH-2004诊断标准。通过宏基因组下一代测序（mNGS）发现HHV-7感染，同时利用全外显子测序（Illumina NovaSeq平台）及Sanger验证发现患者携带UNC13D（c.1232G>A）和STX11（c.121 C>A）复合杂合突变，分别来自其父母。这些突变经SIFT和PolyPhen-2预测为有害突变，可能导致细胞毒性T细胞和自然杀伤（NK）细胞功能缺陷。

本研究主要采用了以下关键技术方法：

1. 1.
   临床实验室检测包括血常规、凝血功能、肝酶谱、血脂及炎症指标分析；
2. 2.
   骨髓穿刺与活检观察噬血现象；
3. 3.
   宏基因组下一代测序（mNGS）鉴定感染病原体；
4. 4.
   全外显子测序（WES）结合Illumina NovaSeq平台进行基因变异筛查；
5. 5.
   Sanger测序验证家族遗传突变。

Case presentation

患者为39岁女性，务农为业，因持续高热、全身肌肉酸痛、恶心呕吐及口周疱疹就诊。实验室检查显示全血细胞减少、肝功能障碍、高甘油三酯血症、低纤维蛋白原血症及凝血功能异常。骨髓活检可见噬血细胞吞噬血细胞现象，占核细胞12%。NK细胞活性降低，可溶性CD25水平升高，符合HLH诊断标准。mNGS检测提示HHV-7感染。患者虽经HLH-1994方案（依托泊苷+地塞米松）诱导治疗初期好转，但第四周病情复发，出现弥散性血管内凝血（DIC），最终死亡。

Genetic analysis

经患者及家属知情同意，研究人员采集外周血样本进行全外显子测序。结果显示患者携带STX11 c.121 C>A（p.Leu41Met）和UNC13D c.1232G>A（p.Arg411Gln）复合杂合突变，分别遗传自父亲和母亲。SIFT和PolyPhen-2功能预测表明这两个突变均为有害突变，可能影响Syntaxin 11和Munc13-4蛋白功能，进而干扰细胞毒性颗粒的运输与胞吐作用。

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A和UNC13D chr17:73832719 G>A'>

Discussion

本案例中，HHV-7感染作为HLH的诱因，通过宿主细胞MHC-I分子呈递病毒抗原，激活CD8+ T细胞。但由于UNC13D和STX11突变导致细胞毒性功能缺陷，CD8+ T和NK细胞无法有效清除感染细胞，引发持续免疫激活和细胞因子风暴（如IFN-γ、TNF-α、IL-6过量释放），最终导致组织损伤和多器官衰竭。该研究支持家族性HLH的“多基因遗传”假说，即多个相关基因的累积功能缺陷可共同增加疾病易感性。尽管免疫抑制治疗初期有效，但造血干细胞移植（HSCT）才是根治原发性HLH的唯一手段。本研究强调应将基因检测纳入HLH早期诊断流程，以指导治疗策略和改善预后。

Conclusion

本研究报道了一例由HHV-7触发、携带UNC13D和STX11复合杂合突变的成人HLH病例，证实了多基因突变导致细胞毒性功能缺陷的病理机制。尽管患者初期对免疫抑制治疗有反应，但最终因疾病复发死亡，突显了早期基因诊断和HSCT的重要性。该案例为HLH的遗传机制、临床诊断和治疗提供了重要参考，并支持在疑似HLH患者中常规开展基因检测。