骨髓增殖性肿瘤（MPN）相关罕见部位血栓的分子特征研究：JAK2 p.V617F主导与TET2突变在脑静脉血栓中的新发现

本研究针对骨髓增殖性肿瘤（MPN）伴发内脏静脉血栓（SVT）和脑静脉血栓（CVT）的患者开展分子特征分析，通过NGS技术揭示JAK2 p.V617F突变的主导作用及TET2突变在CVT中的特异性分布，首次提出KIT野生型与血栓复发风险相关，为MPN相关罕见部位血栓的精准诊疗提供分子依据。

　　

在血液系统肿瘤中，骨髓增殖性肿瘤（MPN）是一组以造血干细胞克隆性增殖为特征的疾病，包括真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和原发性骨髓纤维化（PMF）。这类疾病最令人担忧的并发症之一是血栓形成，尤其是发生在罕见部位的血栓，如内脏静脉（包括门静脉、脾静脉等）和脑静脉。这些血栓事件不仅可能成为MPN的首发表现，还常常导致诊断困难，因为患者可能缺乏典型的血细胞升高或脾肿大等临床特征。更棘手的是，目前对于这类患者的治疗尚无统一共识，主要依赖抗凝治疗，但治疗效果和预后差异较大。

以往的研究已经明确，JAK2 p.V617F、CALR和MPL等驱动突变在MPN的诊断中具有关键作用，特别是在伴有内脏静脉血栓（SVT）的患者中，JAK2 p.V617F突变的检出率很高，且等位基因频率通常较低。然而，对于那些不携带典型驱动突变的患者，其血栓形成的分子机制仍不明确。近年来，随着下一代测序（NGS）技术的应用，人们对MPN的分子 landscape 有了更深入的认识，包括一些伴随突变（如TET2、ASXL1等）可能对疾病表型和预后产生影响。尽管如此，针对MPN伴罕见部位血栓（如SVT和CVT）的系统性分子研究仍然较少。

为此，来自意大利安科纳和佩斯卡拉血液学中心的研究团队开展了一项多中心回顾性研究，旨在深入探讨这类患者的分子特征。该研究共纳入44例MPN伴SVT或CVT的患者，采用NGS技术对50个与髓系肿瘤相关的基因进行测序，并结合临床资料进行统计分析。研究成果近期发表在《Annals of Hematology》上，为MPN相关血栓的分子机制和个体化治疗提供了新的见解。

在研究过程中，作者主要采用了以下关键技术方法：首先，从意大利两个血液学中心的患者数据库中筛选出自1992年至2022年间确诊的MPN伴SVT或CVT的病例，所有血栓事件均通过影像学检查确认；其次，使用PCR方法对JAK2 p.V617F、CALR和MPL等驱动突变进行初步筛查；最后，应用Illumina MiSeq平台进行NGS测序，覆盖包括ABL1、TET2、ASXL1、KIT等在内的50个基因。统计分析则采用卡方检验、生存分析（Kaplan-Meier法和Cox回归）等手段。

研究结果

患者临床特征与分子分型

本研究共纳入44例患者，其中PV占11例，ET占12例，PMF占14例，MPN-U（无法分类的MPN）占7例。SVT患者占86.4%（38例），CVT占13.6%（6例）。与既往研究一致，SVT患者中MPN-U的比例较高。在核型分析中，仅12.5%的患者存在异常，最常见的是+8和-Y，但这些异常与临床表型、分子特征或血栓复发无关。

驱动突变与伴随突变谱

JAK2 p.V617F是最主要的驱动突变，见于86.4%的患者，中位VAF为16.7%。值得注意的是，51.35%的患者仅携带JAK2突变，而无其他伴随突变。相比之下，CALR或MPL突变患者更多伴有其他遗传改变。此外，伴随突变中TET2突变最为常见（22.7%），其次为KIT（18.2%）、ASXL1（9.1%）等。34.1%的患者存在三个及以上突变。

MPN-SVT与MPN-CVT的分子差异

比较SVT和CVT患者的分子特征发现，TET2突变在CVT组中的比例显著更高（66.6% vs. 15.7%，p=0.0057），提示TET2突变可能与脑静脉血栓的发病机制相关。

治疗与预后分析

半数患者的血栓事件与MPN诊断同时发生。中位随访8.7年后，9例患者死亡，年龄和TET2突变是多因素分析中预后不良的独立危险因素。7例患者出现血栓复发，早期纤维化、JAK2 p.V617F突变和KIT野生型与较短的血栓无复发生存相关。

讨论与结论

本研究通过NGS技术详细描绘了MPN伴罕见部位血栓的分子图谱，再次证实了JAK2 p.V617F在血栓形成中的核心作用，尤其是在低血流状态的静脉系统中（如门静脉和脑静脉）。更重要的是，研究发现TET2突变在CVT患者中富集，这可能反映了不同血栓部位的分子机制存在差异。此外，KIT野生型状态与更高的血栓复发风险相关，这一发现为预后评估提供了新的分子标志。

尽管本研究样本量有限且缺乏对照组，但其结果强调了在MPN伴罕见血栓患者中进行全面分子检测的重要性。未来，大规模合作研究将进一步验证这些突变在血栓形成中的作用，并为开发针对性的治疗策略提供依据。