鲁索替尼治疗EPOR重排急性淋巴细胞白血病：病例报告与文献综述揭示靶向治疗新策略

【推荐语】针对EPOR重排急性淋巴细胞白血病（Ph-like ALL）这一高危亚型预后差、传统化疗易耐药的问题，本研究通过两例儿科病例证实，在常规化疗基础上加用JAK抑制剂鲁索替尼（ruxolitinib）可显著诱导分子学缓解，为这一罕见但侵袭性强的白血病亚型提供了有效的靶向治疗策略，具有重要临床意义。

　　

在血液恶性肿瘤领域，Philadelphia染色体样急性淋巴细胞白血病（Ph-like ALL）因其独特的基因表达谱和高风险特征日益受到关注。这类白血病虽不携带经典的BCR::ABL1融合基因，却表现出类似的激酶信号通路激活特征，尤其以细胞因子受体和酪氨酸激酶信号通路的基因组改变为标志。在Ph-like ALL的众多遗传亚型中，促红细胞生成素受体（EPOR）基因重排因其罕见性和侵袭性临床病程成为临床治疗的难点——患者通常年龄较大、初诊时白细胞计数高、缓解期短、微小残留病（MRD）水平高，5年无病生存率仅为26.1%，甚至低于CRLF2重排亚型。

针对这一临床困境，四川大学华西第二医院儿科血液肿瘤科的研究团队在《Annals of Hematology》发表了一项重要研究，通过两例经鲁索替尼治疗的儿科病例报告结合文献综述，深入探讨了JAK抑制剂在EPOR重排ALL治疗中的潜力。该研究不仅验证了鲁索替尼的临床有效性，还为这一难治性白血病亚型的精准治疗提供了新的思路。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：通过全转录组测序（RNA sequencing）鉴定EPOR::IgH重排；使用荧光原位杂交（FISH）排除Philadelphia染色体；采用多重连接依赖性探针扩增（MLPA）检测IKZF1基因缺失；通过流式细胞术监测微小残留病（MRD）；并结合Sanger测序验证融合基因状态。病例样本来源于该院2020-2024年数据库中的两名儿童患者。

病例报告分析

研究团队发现的两例患者均携带t(14;19)(q32;p13)易位，经骨髓形态学和免疫表型分析诊断为B细胞急性淋巴细胞白血病（L2型）。FISH检测证实为Philadelphia染色体阴性，而全转录组测序检测到EPOR::IgH重排。

第一例患者存在IKZF1外显子2-7杂合性缺失，诱导化疗第19天评估显示原始细胞高达69.5%，MRD为81.67%，表明诱导治疗失败。加入鲁索替尼（100mg/m2/天，14天用药/14天停药/月）后，第46天评估达到完全缓解（CR），MRD<0.01%，EPOR::IgH转为阴性。尽管患者在诊断后20个月出现早期复发，但通过CAR-T细胞疗法和单倍体相合造血干细胞移植（HSCT）再次获得缓解。

第二例患者对诱导化疗反应良好，第19天和第46天评估均达到MRD<0.01%且EPOR::IgH阴性。预防性加用鲁索替尼后，患者在维持化疗期间出现左眼视网膜受累，最终通过CAR-T和HLA匹配无关供体Allo-HSCT获得持续缓解。

讨论与文献综述

研究团队通过分析本院及文献报告的14例EPOR重排患者发现，这类患者中位年龄22岁，外周血原始细胞比例中位数54%（范围20-96%），表现出年龄较大、外周血原始细胞计数较高的特点。免疫表型分析显示稳定的前体B细胞免疫表型，但无特异性临床、形态学或免疫表型特征可可靠预测EPOR重排。

EPOR重排作为一种不良预后标志物，可能预示着即将发生的复发。由于其隐蔽性，常规细胞遗传学分析可能无法检测到这种重排，而全转录组测序作为一种更全面的遗传分析工具，能够更敏感地识别这些罕见重排。

Ph-like ALL患者对诱导化疗反应不足、MRD水平高、无事件生存（EFS）和总生存（OS）较差是其典型特征。儿童Ph-like ALL的5年EFS率低于60%，成人仅为20%左右。强化化疗和先进分子靶向治疗已被探索用于改善预后，JAK抑制剂化合物正迅速融入临床实践。

鲁索替尼作为JAK1和JAK2抑制剂，于2011年成为美国FDA和欧洲EMA批准用于骨髓纤维化的首个JAK抑制剂。随后的体外研究表明，具有EPOR重排的人类白血病细胞对鲁索替尼敏感。文献系统回顾显示，6例诱导治疗失败的Ph-like ALL儿科患者接受鲁索替尼后均获得完全缓解。

在本研究综述的14例EPOR重排患者中，7例接受了鲁索替尼联合化疗，其中6例达到MRD阴性白血病缓解。3例随后接受了干细胞移植，1例接受了blinatumomab。而未接受鲁索替尼的7例患者中，1例接受了blinatumomab联合ponatinib并在HSCT前达到MRD阴性，1例复发后接受blinatumomab获得缓解，其余5例不幸因复发或并发症死亡。提高的生存率强调了在EPOR重排治疗方案中加入鲁索替尼的可行性。

然而，一项针对10岁及以上CRLF2重排Ph-like ALL患者的鲁索替尼或达沙替尼联合化疗的I/II期研究（NCT02420717）因缺乏疗效而提前终止。虽然CRLF2、JAK2和EPOR重排ALL亚型普遍与JAK/STAT信号传导的组成性激活相关，但半数CRLF2重排ALL伴有JAK通路相关基因（包括JAK1和JAK2）的改变，少数还携带白细胞介素-7受体α（IL7R）基因突变。

EPOR基因编码的促红细胞生成素受体属于细胞因子受体家族，与促红细胞生成素结合后激活JAK2酪氨酸激酶，进而启动包括Ras/MAP激酶、磷脂酰肌醇3-激酶和STAT转录因子在内的多个细胞内通路。EPOR重排破坏了B祖细胞中促红细胞生成素受体的表达，通过增强JAK2-STAT信号传导导致白血病发生。通路差异可能解释了为什么鲁索替尼在JAK2重排和EPOR重排亚型中表现出精确敏感性。

治疗挑战与优化方向

研究表明，患者在不同阶段开始鲁索替尼治疗，表现出不同的耐受性和反应水平，这既证实了鲁索替尼的潜力，也凸显了一些现存问题。

首先是鲁索替尼的给药时机：尽管关于Ph-like ALL儿科患者的报告表明，鲁索替尼通常在一线治疗失败或复发后加入诱导后化疗，但研究人员认为在检测到EPOR重排后使用可能是一种合理的方法。

其次是合理的治疗剂量：一项针对儿童复发或难治性实体瘤、白血病或骨髓增生性肿瘤的鲁索替尼I期剂量研究（ADVL1011, NCT01164163）推荐连续口服剂量为50mg/m2每日两次。在其他血液疾病中，鲁索替尼的报道剂量可达200mg每日两次，耐受性仍然可接受。本研究中心根据CCCG-ALL-2020方案给予鲁索替尼100mg/m2/天的剂量，未观察到严重血细胞减少。基于研究结果和先前报告，可以推断增加鲁索替尼剂量可能以可耐受的毒性更好地解决Ph-like ALL。一项非随机临床试验（AALL1521/INCB18424-269, NCT02723994）正在研究鲁索替尼剂量与标准多药化疗方案联合治疗B细胞急性淋巴细胞白血病的效果，该试验正在进行中，其结果值得未来关注。

第三是不良药物反应和并发症：鲁索替尼作为JAK1/JAK2抑制剂的作用机制理论上预测血小板减少和贫血将是大多数接受鲁索替尼治疗患者的常见问题。然而在实践中，肺炎被报道为治疗48个月后最常观察到的不良事件。在本研究中心，未观察到血液学毒性和严重感染，但一名患者在使用甲氨蝶呤同时治疗期间出现持续严重的口腔黏膜炎。这表明鲁索替尼可能与某些药物具有协同作用，可能加剧不良药物反应。

最后，虽然这些发现和类似数据支持鲁索替尼作为EPOR重排患者有效的长期治疗选择，但最艰巨的任务在于为Ph-like ALL实施个体化鲁索替尼治疗。仔细评估和监测每位患者的状况至关重要。

结论与展望

EPOR重排B-ALL是Ph-like ALL中相对罕见的亚型，可能无法通过常规细胞遗传学分析检测到。准确的初始分子诊断，结合各种治疗方式的整合，可以为EPOR重排B-ALL患者提供改善反应甚至缓解的潜力。需要对Ph-like ALL患者进行鲁索替尼的进一步研究，以确立这种有前景药物的临床实用性。