德国慢性淋巴细胞白血病真实世界流行病学与治疗模式回顾性研究：基于cBTKi及后线治疗的临床实践分析

本研究基于德国法定健康保险数据，回顾性分析2012-2023年慢性淋巴细胞白血病(CLL)流行病学趋势及治疗模式。研究发现CLL患病率持续上升至165.4/10万，cBTKi使用率从2015年2.4/10万增至2022年15.7/10万。针对post-cBTKi治疗，53.8%患者选择相同/替代cBTKi再治疗，30.8%使用venetoclax方案，为临床决策提供重要真实世界证据。

　　

慢性淋巴细胞白血病(CLL)作为德国最常见的白血病类型，尽管近年来靶向治疗取得突破性进展，却依然无法被彻底治愈。这种主要侵袭老年人群的血液恶性肿瘤，呈现出显著的性别差异——男性发病率约为女性的1.5倍。患者往往需要终身管理疾病，经历多次复发和治疗，即使使用高效的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(cBTKi)如伊布替尼(ibrutinib)、阿卡替尼(acalabrutinib)和泽布替尼(zanubrutinib)，或B细胞淋巴瘤-2(BCL-2)抑制剂维奈克拉(venetoclax)等创新药物，仍然面临疾病进展的挑战。

在此背景下，研究人员开展了一项大规模回顾性观察研究，利用德国法定健康保险(AOK PLUS)2010-2023年的匿名理赔数据，旨在揭示CLL在真实世界中的流行病学特征、治疗模式演变及临床结局。这项发表在《Annals of Hematology》的研究特别聚焦于cBTKi及其后线治疗策略，为优化临床实践提供了宝贵见解。

研究人员采用回顾性队列设计，主要运用了德国法定健康保险理赔数据分析技术，包括基于国际疾病分类第十版(ICD-10)的诊断代码识别算法、药物治疗模式分析、治疗线数定义方法、生存分析的Kaplan-Meier曲线绘制，以及医疗资源利用评估方法。数据来源覆盖德国中部和东部地区约350万参保人群，样本代表性通过外推法扩展到德国全国人口。

研究结果

流行病学趋势：患病率持续上升，发病率保持稳定

研究发现2012-2022年间，德国全国人群CLL患病率从101.7/10万(95% CI, 100.9-102.4)显著上升至165.4/10万(95% CI, 164.5-166.4)，而发病率保持相对稳定(2012年14.1/10万 vs 2022年13.5/10万)。这种患病率增长在≥75岁老年群体中尤为明显，且男性患病率始终高于女性(男女比1.4:1至1.5:1)。

治疗模式：cBTKi使用率显著增长，多线治疗常见

在4,901名新诊断CLL患者中，仅33.0%接受了治疗，其中16.5%、7.4%和3.7%分别启动了二线、三线和四线治疗。cBTKi使用率从2014年零使用增长至2022年的15.7/10万人口(占CLL患者9.5%)。伊布替尼单药治疗是最常见的cBTKi选择(93.1%)。

post-cBTKi治疗模式：venetoclax使用增加

在104名接受post-cBTKi治疗的患者中，53.8%选择相同或替代cBTKi再治疗，41.3%使用抗CD20抗体，30.8%接受venetoclax为基础方案。值得注意的是，venetoclax作为首项post-cBTKi选择的比例达19.2%。2020-2022年间，接受venetoclax治疗的患者比例从40.1%增至42.8%，但 ongoing venetoclax治疗比例从35.3%下降至25.2%。

生存结局：长期生存表现良好

全队列中位总生存期(OS)达85.3个月(95% CI, 82.9-89.6)，cBTKi治疗组中位OS为65.9个月(95% CI, 52.8-NE)。特别值得注意的是，同时接受cBTKi和venetoclax治疗的患者组中位OS尚未达到。

医疗资源利用：治疗患者需求更高

接受cBTKi治疗的患者表现出更高的医疗资源需求：71.2%有全科医生访视，66.3%有专科医生访视，38.5%需要住院治疗，平均住院时间9.3天/患者年，均高于总体CLL人群水平。

研究结论与意义

这项大规模真实世界研究揭示了德国CLL疾病负担的显著增长趋势，反映了靶向治疗时代患者生存期的延长。cBTKi作为治疗基石的广泛使用，以及venetoclax在后线治疗中日益重要的角色，标志着CLL治疗范式的重要转变。

研究发现超过四分之一接受cBTKi治疗的患者需要后续治疗，凸显了耐药性和治疗不耐受仍然是临床面临的重要挑战。多种后线治疗策略的应用，包括cBTKi再挑战、venetoclax方案和抗CD20抗体，体现了临床实践的多样性和个体化治疗需求。

该研究的现实意义在于：首先，为医疗政策制定者提供了CLL疾病负担和治疗模式演变的全面视图；其次，帮助临床医生了解真实世界中靶向治疗的应用模式和临床结局；最后，为未来研究指明了方向，特别是需要进一步优化测序治疗策略，改善耐药患者预后。

值得注意的是，研究发现的venetoclax使用增长趋势与临床指南推荐相符，反映了BCL-2抑制剂在CLL治疗中的地位提升。然而，venetoclax完成治疗比例的增加(从2020年7.2%增至2022年14.9%)可能提示固定疗程治疗模式的普及。

这项研究基于德国法定健康保险数据的独特优势，提供了大规模人群的长期随访证据，为理解CLL自然史和治疗演变提供了宝贵见解，对未来临床实践、政策制定和研究方向都具有重要指导意义。