半相合造血干细胞移植治疗先天性红细胞生成异常性贫血合并地中海贫血：两例成功病例报告与临床启示

本刊推荐：为解决先天性红细胞生成异常性贫血（CDA）合并地中海贫血患者缺乏HLA全相合供者的临床难题，研究团队开展半相合造血干细胞移植（haplo-HSCT）技术创新研究。采用含三烷化剂的改良预处理方案（氟达拉滨/减量白消安/塞替派/美法仑）联合PTCY+ATG双重预防策略，两例患儿均实现稳定植入和输血独立，无严重GVHD发生。该方案为复杂遗传性贫血的根治提供了新路径。

　　

在遗传性血液病领域，先天性红细胞生成异常性贫血（congenital dyserythropoietic anemia, CDA）和地中海贫血（thalassemia）犹如两座难以逾越的大山。CDA以无效红细胞生成和进行性铁过载为特征，全球发病率不足百万分之一；而地中海贫血在广西等地区携带率高达24%，两者临床表型高度重叠，诊断易混淆。更棘手的是，当两种疾病共存时，患者往往表现为与基因型不符的严重输血依赖，传统治疗束手无策。异基因造血干细胞移植（HSCT）虽是唯一根治手段，但供者来源受限——仅30%患者能找到HLA全相合供者。半相合移植（haploidentical HSCT）虽能解决供者问题，却面临植入失败和移植物抗宿主病（GVHD）双重困境，既往报道中移植相关死亡率高达40%。如何突破技术瓶颈？解放军联勤保障部队第923医院血液科团队通过两例成功实践，给出了创新性解决方案。

研究采用回顾性病例分析技术，针对2例经全外显子测序确诊的CDA合并地中海贫血患儿（12岁男童和6岁女童）。关键技术创新包括：1）采用含三种烷化剂（白消安80mg/m²×2d+美法仑130mg/m²×2d+塞替派250mg/m²×1d）的强化预处理方案；2）GVHD预防采用移植后环磷酰胺（PTCY，50mg/kg d+3~4）联合抗人T细胞兔免疫球蛋白（ATG，4.5mg/kg）双重策略；3）输注高剂量CD34⁺细胞（＞18×10⁶/kg）。移植后通过短串联重复序列（STR）监测嵌合状态，定期评估铁代谢和脏器功能。

案例呈现

患者1为CDA II型（SEC23B基因c.1508G>A/c.74C>A复合杂合突变）合并α^-SEA/α^CSα和β^CD41-42M/β^N地中海贫血。接受父亲半相合移植后，中性粒细胞和血小板分别在+12天和+9天植入。随访9个月时血红蛋白维持105g/L，实现完全供者嵌合且无病毒再激活或GVHD。

患者2为CDA I型（CDAN1基因c.2059C>T/c.3268G>A突变）合并α^-SEA/αα地中海贫血。移植后120天基因检测显示致病突变消失，随访6个月血红蛋白稳定在101g/L，同样实现持续供者嵌合。

讨论

本研究突破了三项技术瓶颈：首先，传统白消安方案对CDA无效红细胞生成的清除不足，而三烷化剂组合通过协同作用彻底摧毁病态造血生态位；其次，塞替派的强免疫抑制特性显著增强供者细胞植入；第三，PTCY与ATG联用创建了"双向免疫调节"窗口——PTCY清除同种反应性T细胞，ATG调控固有免疫，使高危因素（外周血干细胞来源、高细胞剂量）下仍实现零急性GVHD。值得注意的是，两例患者均存在铁过载（血清铁蛋白1009.9–2352ng/mL），但未出现肝窦阻塞综合征，提示该方案具有良好的器官安全性。

结论表明，针对CDA合并地中海贫血的半相合移植，采用三烷化剂强化预处理联合PTCY-ATG双重预防策略，可实现稳定植入和输血独立，且短期安全性良好。该方案为缺乏全相合供者的遗传性贫血患者提供了可推广的移植路径，但长期疗效仍需多中心研究验证。未来需优化 conditioning intensity（预处理强度）与免疫预防的平衡，推动该策略向更多罕见病领域拓展。

（注：全文严格依据原文数据，未添加任何文献引用标识和图示标注。专业术语如SEC23B基因、CDAN1基因、α^-SEA缺失型、β^CD41-42突变等均保留原始表述形式）