FLT3基因内含子串联重复中插入外源序列与急性髓系白血病不良预后显著相关：一项揭示分子异质性的临床研究

本研究针对FLT3-ITD阳性急性髓系白血病（AML）患者，深入探讨了携带外源序列的ITD突变类型对诱导治疗反应及长期预后的影响。研究发现，插入型ITD（占45.97%）患者复合完全缓解率（CRc）和流式微小残留病（MFC-MRD）阴性率显著降低，且2年无复发生存（RFS）和总生存（OS）更差。通过构建列线图模型，提出了基于ITD类型的新型预后分层策略，为FLT3-ITD阳性AML的精准治疗提供重要依据。

　　

在急性髓系白血病（AML）的治疗探索中，FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）基因的内部串联重复（ITD）突变一直被视为“棘手角色”。尽管这类突变出现在约四分之一的新诊断AML患者中，但其惊人的异质性让临床医生倍感困扰——为什么有些患者对标准化疗反应良好，而另一些即使使用新型FLT3抑制剂（FLT3i）仍然面临治疗失败？这种差异背后隐藏的分子奥秘，成为近年来血液学领域的研究热点。

传统的预后评估主要关注FLT3-ITD的突变负荷（等位基因比率）和NPM1共突变状态，但2022年欧洲白血病网（ELN）风险分层甚至不再强调这些指标，将所有FLT3-ITD阳性患者统一划归中等风险组。这种“一刀切”的做法显然无法满足精准医疗的需求。近年来，研究者开始将目光投向ITD的结构特征，特别是那些插入外源序列的ITD变异是否会导致更恶性的临床行为。

发表在《Annals of Hematology》的这项研究由吉林大学第一医院团队完成，他们对124例FLT3-ITD阳性AML患者进行了回顾性分析，试图揭开ITD类型与临床预后之间的神秘面纱。

研究人员采用多技术融合的研究策略：通过下一代测序（NGS）技术检测193个血液肿瘤相关基因突变，并利用自主开发的生物信息学流程精准解析FLT3-ITD的结构特征；使用多参数流式细胞术（MFC）监测治疗后的微小残留病（MRD）水平；综合应用统计学方法和列线图建模进行预后分析。所有患者均来自单一医疗中心，形成了完整的临床队列。

研究结果呈现出一系列令人瞩目的发现：

分子特征分析揭示新型分类标准

研究共检测到148个ITD突变，其中57例（45.97%）患者的ITD中携带外源序列，被定义为“插入组”；其余67例（54.03%）仅为FLT3原序列的重复，称为“重复组”。两组患者在临床特征上存在显著差异：重复组更多伴有NPM1（61.19% vs 31.58%）和DNMT3A突变（34.33% vs 17.54%），而插入组则更易出现不良细胞遗传学异常（14.55% vs 1.52%）和TKD1结构域突变（29.82% vs 11.94%）。

诱导治疗反应差异显著

经过第一周期诱导治疗后，插入组的复合完全缓解率（CRc）显著低于重复组（59.09% vs 81.03%），流式MRD阴性率也明显较差（25.00% vs 48.28%）。多因素分析显示，ITD类型是影响MRD阴性率的独立预测因素。

长期生存预后截然不同

对68例完成至少两个周期巩固治疗的患者进行生存分析发现，插入组的2年无复发生存率（50.70%±10.40% vs 71.40%±8.90%）和总生存率（52.90%±10.20% vs 79.00%±7.90%）均显著劣于重复组。多因素Cox回归确认ITD类型、DNMT3A共突变、第二周期后MRD状态以及是否在第一次完全缓解（CR1）期进行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是影响预后的独立因素。

构建新型预后预测模型

基于这些发现，研究人员开发了预测RFS和OS的列线图模型，并提出了FLT3-ITD阳性AML的新风险分层系统。模型显示，同时具备“插入型ITD+DNMT3A突变+第二周期后MRD阳性”特征的患者如未接受CR1期移植，中位RFS不足6个月，中位OS不到1年；而接受移植者预后显著改善。相反，“重复型ITD+第二周期后MRD阴性”患者无论是否移植，预后均相对良好。

研究的讨论部分深入剖析了这些发现的生物学意义。研究者推测，携带外源序列的ITD可能具有更复杂的空间结构，导致FLT3受体自身抑制功能严重受损，从而产生更强的致癌活性。这与既往Schwartz和Koo等的研究结论相呼应，共同揭示了ITD结构异质性的临床重要性。

值得注意的是，DNMT3A共突变的独立预后价值在此研究中再次得到验证。与近年来多项研究一致，DNMT3A突变可能是继NPM1之后FLT3-ITD阳性AML的另一个重要预后指标。此外，第二周期化疗后MRD状态的重要性也被强调，这与ELN指南中MRD指导治疗决策的理念完全契合。

这项研究的临床意义在于：首次系统评估了ITD类型对诱导治疗反应的影响；提出了基于ITD类型的新型风险分层模型；为allo-HSCT的适应症选择提供了新依据——特别是对于插入型ITD伴DNMT3A突变且MRD阳性的患者，应积极推荐在CR1期进行移植。

当然，研究也存在一些局限性： retrospective设计、治疗方案的不完全统一、FLT3抑制剂使用率低等因素可能影响结果的泛化能力。未来需要更大样本的前瞻性研究来验证这些发现，特别是在FLT3抑制剂广泛使用的背景下进一步探索ITD类型的预测价值。

总之，这项研究为我们理解FLT3-ITD阳性AML的异质性提供了新视角，为实现真正的个体化治疗迈出了重要一步。随着对ITD结构特征认识的深入，我们有望在未来看到更加精细的风险分层系统和治疗策略，让更多AML患者获得精准治疗的机会。