基于机器学习构建VWF: GPIbM增强D-二聚体诊断深静脉血栓的新模型

本刊推荐：为解决D-二聚体(D-Dimer)对临床预测规则评估的深静脉血栓(DVT)患者诊断价值有限的问题，研究人员开展了基于机器学习方法的DVT诊断模型开发研究。研究发现血管性血友病因子功能获得性突变体GPIb结合试验(VWF: GPIbM)可显著提升D-Dimer的诊断性能，尤其在D-Dimer正常(<500 ng/mL)的DVT患者中表现出卓越诊断能力。该联合模型为DVT诊断提供了新的辅助诊断工具。

　　

在临床实践中，深静脉血栓（Deep Venous Thrombosis, DVT）的诊断一直面临着重大挑战。作为静脉血栓栓塞症（Venous Thromboembolism, VTE）的重要表现形式，DVT年发病率约为千分之一，且男性发病率高于女性，并随年龄增长呈指数级上升。传统的诊断金标准静脉造影因检测创伤和造影剂毒性问题，已逐渐被静脉超声检查所取代。而目前广泛应用的D-二聚体（D-Dimer）检测虽然敏感性较高，但其特异性较低——在肿瘤、妊娠和术后患者中，D-Dimer水平也会升高，即使这些患者并未并发DVT。

更令人担忧的是，对于基于临床预测规则（如Wells评分）评估为高DVT概率的患者，D-Dimer检测的诊断价值有限，因为这些患者需要直接进行静脉超声检查来确诊DVT。此外，临床上仍然存在部分D-Dimer水平正常（<500 ng/mL）且临床预测规则评估为低概率的患者最终被确诊为DVT的情况。这意味着单凭D-Dimer水平和临床预测规则仍存在漏诊风险，而早期诊断对于及时启动抗凝治疗、避免肺栓塞和其他致命并发症至关重要。

在此背景下，南阳中心医院的研究团队开展了一项创新性研究，旨在开发并验证基于机器学习方法的深静脉血栓诊断模型，以提高D-Dimer的诊断性能，特别是在D-Dimer水平正常的DVT患者中的诊断能力。该研究最近发表在《Annals of Hematology》上，为DVT的诊断提供了新的思路和方法。

研究人员主要运用了多种机器学习算法和统计分析方法。他们收集了2021年3月至12月期间南阳中心医院的180例DVT患者和136例健康受试者的 demographic data, complete blood count, liver and kidney function test and blood lipids test data。通过Lasso回归模型进行特征选择，利用随机森林（Random Forest）模型、Boruta算法、XGBoost模型和支持向量机（SVM）评估临床因素的重要性，并采用Robust Rank Aggregation（RRA）算法计算综合重要性评分。最终使用多元Logistic回归建立诊断模型，并通过受试者工作特征曲线（ROC）、校准曲线、决策曲线分析（DCA）和临床影响曲线（CIC）等多种方法评估模型性能。

研究结果显示，DVT患者与健康对照组在人口统计学数据、全血细胞计数、肝肾功能检测和血脂检测数据方面存在显著差异。DVT组年龄较大，淋巴细胞计数（LY）、红细胞计数（RBC）、血小板计数（PLT）、血红蛋白（Hb）、血细胞比容（HCT）和血小板比容（PCT）显著降低，而红细胞分布宽度变异系数（RDW-CV）显著升高。在止血功能方面，DVT患者的凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）延长，国际标准化比值（INR）升高，纤维蛋白原（FIB）浓度增加。特别值得注意的是，DVT组的D-Dimer浓度比对照组高出约9倍。

通过多种模型评估临床因素的重要性后发现，D-Dimer、VWF: GPIbM和年龄在大多数模型中都是最重要的因素。基于RRA评分，最终选择了前10个因素（D-Dimer、年龄、VWF: GPIbM、ALP、Hb、RDW-CV、APTT、TG、AT和PT）建立DVT诊断模型。

建立的多元Logistic回归模型为：Logit(P) = -24.304 + 0.867×TG + 0.843×PT + 0.654×D-Dimer + 0.209×APTT + 0.122×Age + 0.055×RDW-CV + 0.029×ALP + 0.014×VWF: GPIbM - 0.005×AT - 0.035×Hb。在该模型中，8个因素为DVT诊断的危险因素，而Hb和AT为保护因素。

ROC分析显示，该模型的AUC和Youden指数均高于D-Dimer和其他止血标志物，在校准曲线分析中也表现出更好的拟合度。决策曲线分析表明，该模型在风险阈值小于20%的患者中比D-Dimer具有更好的净收益。临床影响曲线分析显示，当阈值大于0.2时，该模型与实际疾病风险高度一致，表明临床诊断效率高。

特别重要的是，在49名D-Dimer水平正常的DVT患者中，该模型仍表现出良好的诊断性能，ROC曲线分析显示其AUC、敏感性和特异性均高于D-Dimer。决策曲线分析表明，在所有风险阈值下，使用该模型进行诊断都能获得更大的净收益。

研究人员在讨论中指出，D-Dimer是交联纤维蛋白降解的产物，其存在表明血浆中纤溶系统的激活，提示止血过程的存在。然而，D-Dimer仅在纤维蛋白形成和降解过程中产生，而不是持续产生，且半衰期只有8小时。因此，一些未及时检测的慢性DVT患者可能没有D-Dimer水平升高，而一些小血栓患者也可能没有较高的D-Dimer水平。

该研究的创新点在于发现了VWF: GPIbM这一新的诊断标志物。血管性血友病因子（Von Willebrand Factor, VWF）在止血过程中的作用主要包括与凝血因子VIII（FVIII）结合以延长其半衰期，以及与血小板结合以启动止血过程。VWF: GPIbM是推荐用于替代传统VWF水平诊断血管性血友病的新VWF活性标志物，目前尚无关于VWF: GPIbM在DVT诊断中应用的研究。本研究发现在止血相关因子中，VWF: GPIbM比VWF: Ag、FVIII和AT等具有更高的诊断能力。

该研究建立的包含VWF: GPIbM、年龄、AT和其他因子的多因素诊断模型显著提高了D-Dimer的诊断能力，表明VWF: GPIbM可作为DVT患者的辅助诊断指标。此外，该模型在D-Dimer水平正常的DVT患者中仍表现出稳定的性能，这对于慢性DVT患者和一些因难以获取病史信息而无法评估临床预测规则的患者具有重要价值。

研究的局限性在于缺乏其他数据来源，该模型仅在本院的数据集上进行了验证。基于大样本量和多中心的未来研究可能进一步验证该模型的应用价值。此外，尽管模型中的所有因素目前均可在医院检测，但其中许多尚未应用于DVT诊断的常规检测，且检测成本较高。

综上所述，这项研究建立了一个多因素诊断模型，该模型表现出比D-Dimer更好的性能和临床效益。对于D-Dimer水平正常的患者，该模型仍具有稳定的诊断性能。该研究为DVT的诊断提供了新的标志物和视角，特别是在改善D-Dimer诊断性能方面具有重要意义。随着这些检测在DVT诊断中的价值得到验证和广泛应用，检测成本可能会降低并被接受，从而为更多患者提供更准确的诊断服务。