中国人群复发难治大B细胞淋巴瘤中Axi-cel与Relma-cel的临床结局与免疫表型特征：单中心真实世界研究

本研究针对亚洲人群CAR-T疗法真实世界数据缺乏的现状，回顾性分析33例r/r LBCL患者接受axi-cel或relma-cel治疗的疗效与安全性。结果显示3个月CR率达76.7%，1年OS为72.3%，其中axi-cel组CR率更高（100% vs 61.1%）但CRS更严重。首次发现relma-cel产品中干细胞样记忆T细胞（CCR7+CD45RA+）比例过高可能降低疗效，为CAR-T产品优化提供关键依据。

　　

近年来，靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法为复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）患者带来了革命性治疗突破。axicabtagene ciloleucel（axi-cel）和relmacabtagene autoleucel（relma-cel）作为中国已获批的两种CAR-T产品，虽在临床试验中展现出显著疗效，但亚洲人群的真实世界数据依然匮乏，两种产品的对比研究更是空白。更重要的是，CAR-T治疗失败的机制复杂，患者自身T细胞功能状态、肿瘤微环境等因素均可能影响疗效，而T细胞免疫表型与CAR-T产品特性及临床结局的关联尚未明确。

为解答这些问题，北京协和医院血液科团队开展了这项单中心回顾性研究，成果发表于《Annals of Hematology》。研究纳入了33例接受商业CD19 CAR-T治疗的r/r LBCL患者，通过收集基线临床特征、国际预后指数（IPI）、体能状态及遗传学资料，并结合流式细胞术分析T细胞免疫表型，系统评估了axi-cel与relma-cel的疗效、安全性及潜在影响因素。

研究采用的关键技术方法包括：1）回顾性队列设计，连续纳入2021年1月至2024年2月在北京协和医院接受T细胞采集和CAR-T输注的患者；2）流式细胞术检测16例患者采集前后T细胞亚群（包括调节性T细胞、效应T细胞、记忆T细胞等）；3）PET/CT及增强MRI评估治疗反应（依据Lugano标准）；4）Kaplan-Meier法进行生存分析，并采用log-rank检验比较组间差异。

临床特征与治疗效果

研究队列的中位年龄为53岁，女性占比更高（2:1），93.9%为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），71%为非生发中心型，46.2%存在TP53突变，48.3%为BCL2/MYC双表达型。所有患者均接受过中位2线治疗，39.4%对所有既往治疗耐药。结果显示，CAR-T输注后3个月完全缓解（CR）率达76.7%，1年总生存（OS）率和无进展生存（PFS）率分别为72.3%和71.2%。值得注意的是，1个月时评估为部分缓解（PR）或疾病进展（PD）的患者中，部分在3个月时转为CR，提示CAR-T存在延迟起效现象。

不良反应特征

安全性方面，50%患者发生1级细胞因子释放综合征（CRS），18.8%为2级，9.4%为3级；免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率较低（9.4%为1级，3.1%为3级）。感染事件包括COVID-19、流感、巨细胞病毒（CMV）感染等，2例患者因侵袭性真菌感染死亡。

T细胞表型分析

通过流式细胞术分析T细胞亚群发现，采集前T细胞表型与最终CAR-T产品特性无显著相关性，不同应答状态或CRS严重程度的患者之间也无表型差异。但多次化疗后，患者记忆T细胞（CD4⁺CD45RO⁺）比例显著上升（p=0.031），提示既往治疗可能导致T细胞功能耗竭。

axi-cel与relma-cel对比

两种产品基线特征无显著差异，但axi-cel组3个月CR率更高（100% vs 61.1%），且CRS更严重（p=0.034）。进一步分析发现，axi-cel产品中中央记忆T细胞（CD3⁺CCR7⁺CD95⁺）比例较低（42.8% vs 85.3%），而relma-cel组干细胞样记忆T细胞（CD8⁺CCR7⁺CD95⁺）比例极高（93.5%），可能与疗效降低有关，提示存在最优记忆T细胞比例范围。

结论与意义

本研究首次在中国真实世界人群中对比了axi-cel与relma-cel的疗效与安全性，证实CAR-T疗法在r/r LBCL中具有高缓解率和长期生存获益，且axi-cel虽疗效更优但CRS风险更高。更重要的是，研究揭示了T细胞免疫表型对CAR-T产品功能的影响，首次提出干细胞样记忆T细胞比例过高可能损害relma-cel疗效，为优化CAR-T产品制备提供了关键理论依据。未来需开展多中心前瞻性研究，验证T细胞表型调控策略的临床价值。