JAK3/STAT1通路调控AIM2介导PANoptosis在放射联合PD-1阻断致肠屏障损伤中的作用及机制研究

针对放射治疗（RT）与抗PD-1免疫治疗（IO）联用引发的肠屏障损伤，来自未知机构的研究人员通过体内外实验发现，JAK3/STAT1通路激活AIM2介导的PANoptosis是核心机制。代谢组学显示胆碱代谢紊乱促进毒性代谢物TMAO积累，加剧肠损伤；而抑制JAK3或TMAO可有效缓解病理过程，为临床防治RT/IO肠毒性提供了新靶点。

　　

盆腔、腹部或腹膜后恶性肿瘤患者在接受同步放射治疗（radiotherapy, RT）与抗PD-1免疫治疗（anti-PD-1 immunotherapy, IO）时，常出现危及生命的肠道损伤。尽管RT/IO联合疗法具有显著疗效，但其诱发肠炎的机制尚不明确。本研究揭示黑色素瘤缺失因子2（Absent in melanoma 2, AIM2）介导的PANoptosis（一种新型细胞程序性死亡模式）在RT/IO所致肠屏障功能障碍中的关键作用。

通过结肠上皮细胞模型和小鼠模型，研究人员发现RT/IO联合处理显著加剧肠上皮损伤，表现为PANoptosis标志物上升和屏障功能受损（跨上皮电阻TEER下降、FITC-葡聚糖通透性增加）。机制上，RT/IO激活JAK3/STAT1信号通路，进而上调AIM2表达。使用JAK3抑制剂AG490预处理可抑制AIM2表达，而通过CRISPR-Cas9技术敲除AIM2则能减少PANoptosis、保护紧密连接蛋白ZO-1并改善屏障功能。

准靶向代谢组学分析表明，RT/IO处理扰乱小鼠肠道胆碱代谢，其代谢产物三甲胺N-氧化物（trimethylamine N-oxide, TMAO）尤其促进JAK3/STAT1-AIM2通路激活，加重肠损伤。补充胆碱或TMAO（尤其是TMAO）会放大这一病理过程，而使用3,3-二甲基-1-丁醇（3,3-Dimethyl-1-butanol, DMB）抑制TMAO生成则可逆转胆碱代谢通路激活和炎症反应。

本研究阐明JAK3/STAT1-AIM2轴驱动的PANoptosis是RT/IO肠毒性的核心机制，胆碱代谢紊乱与TMAO积累通过正反馈循环加剧这一过程。靶向抑制JAK3或TMAO为减轻RT/IO相关肠道损伤提供了潜在治疗策略。