受调控细胞死亡微环境驱动脂肪干细胞向纤维炎症表型重编程的机制研究

本研究针对脂肪干细胞（ASCs）向促炎和纤维化表型转化的触发因素不明的问题，由研究人员开展关于受调控细胞死亡环境对皮下ASCs（sub-ASCs）纤维炎症潜能的调控机制研究。结果表明，血清饥饿或TNFα诱导的细胞死亡环境可促使存活sub-ASCs出现纤维炎症相关转录激活、组蛋白翻译后修饰（PTMs）变化及钙蛋白酶调控的表观遗传重编程，为理解组织修复和疾病微环境中干细胞适应性反应提供新机制。

　　

脂肪来源干细胞（Adipose-derived stem cells, ASCs）具备向促炎和纤维化表型转化的潜能，然而驱动这一转变的关键因素尚未明确。本研究旨在揭示受调控的细胞死亡微环境对存活皮下ASCs（sub-ASCs）纤维炎症应答能力的影响。通过转录组分析、免疫印迹和流式细胞术，研究人员检测了与炎症、细胞外基质重塑相关的基因表达及纤维炎症祖细胞表型标志物。同时，采用免疫印迹与质谱技术（包括单一及组合组蛋白修饰分析）对组蛋白翻译后修饰（Post-translational modifications, PTMs）进行系统性解析。

研究显示，在血清剥夺或肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-alpha, TNFα）诱导的细胞死亡环境中短暂暴露四天后，存活sub-ASCs在低氧增殖条件下表现出炎症介质、纤维状胶原、基质细胞蛋白及细胞骨架组分mRNA水平的上调。这一纤维炎症相关转录激活伴随着纤维炎症祖细胞标志物表达的下降。组蛋白甲基化修饰——这一与转录调控密切相关的表观遗传标记——在存活sub-ASCs中发生显著变化。特别值得注意的是，在TNFα诱导细胞死亡过程中抑制钙依赖性μ-钙蛋白酶（calpain）与m-钙蛋白酶，能够增强与基因激活和抑制相关的组蛋白修饰水平，进而改变四天后存活sub-ASCs的转录应答谱。通过中段下行质谱（Middle-down mass spectrometry）技术，研究人员进一步在TNFα刺激后的存活细胞中鉴定出特定组蛋白修饰组合模式的改变。

这些结果提示，受调控的细胞死亡微环境可作为重编程刺激因素，驱动存活ASCs发生纤维炎症转录程序激活和组蛋白PTM动态改变，该过程很可能属于一种诱导性基因表达程序的一部分，最终促进细胞适应性存活。