基于乳酸代谢多组学特征的皮肤黑色素瘤预后模型构建与靶点RAB32验证

本研究针对皮肤黑色素瘤(SKCM)治疗耐药难题，通过整合病理基因组学与单细胞组学技术，构建了包含3个病理特征和11个基因的乳酸代谢特征(LMS)预后模型。研究发现关键基因RAB32通过调控糖酵解酶表达和细胞代谢（ECAR/OCR）促进肿瘤进展，为SKCM靶向治疗提供新策略。

　　

皮肤黑色素瘤(SKCM)作为恶性程度最高的皮肤癌类型，常出现治疗耐药现象。肿瘤微环境(TME)中的乳酸代谢在SKCM进展、免疫逃逸和治疗抵抗中扮演关键角色。本研究通过多组学数据整合，系统解析了SKCM乳酸代谢的分子特征，构建了精准预后模型并探索治疗新策略。

研究人员采用CellProfiler提取定量病理特征，结合预训练ResNet50卷积神经网络获得的深度学习特征，通过基因集变异分析(GSVA)计算乳酸代谢评分并鉴定相关病理特征。应用单细胞RNA测序技术评估不同细胞类型的乳酸代谢活性，整合空间转录组学、基因组变异、免疫浸润谱和免疫治疗响应数据，最终构建包含3个病理特征和11个基因的乳酸代谢特征(LMS)预后模型。该模型基于10种机器学习算法的101种组合开发完成。

实验验证方面，通过RAB32基因敲除实验证实其显著抑制黑色素瘤细胞增殖、迁移和侵袭能力，降低乳酸产量，抑制糖酵解酶（如HK2、LDHA）和乳酸转运体（MCT1/4）表达，并降低细胞外酸化率(ECAR)和耗氧率(OCR)。小鼠异种移植模型进一步证明RAB32敲除可显著抑制肿瘤生长。

关键发现包括：鉴定出443个与乳酸代谢显著相关的病理影像特征；单细胞分析显示黑色素瘤细胞具有最高乳酸代谢活性，高代谢组细胞间通讯显著增强；LMS模型在TCGA队列中展现优异预后性能。高LMS组患者生存期显著缩短，呈现免疫逃逸特征和氧化磷酸化等代谢通路激活，而低LMS组则表现为更强免疫浸润和免疫检查点分子高表达。

RAB32基因与所有乳酸代谢相关病理特征显著相关，在肿瘤核心区高表达且预示不良预后。该研究不仅建立了基于乳酸代谢的多组学整合预后模型，为SKCM患者风险分层和治疗决策提供新工具，更揭示RAB32在肿瘤代谢重编程和侵袭性中的核心作用，凸显其作为治疗靶标的巨大潜力。