临界Z值在无创产前筛查中的临床意义：降低漏筛风险与优化检测策略

本刊推荐：针对非侵入性产前检测（NIPT）中临界Z值（Borderline Z-score）导致结果不确定的问题，研究人员开展回顾性研究，通过对83,443例孕妇数据分析发现，初始临界Z值发生率为0.84%，经文库重建和重采样后降至0.03%。研究证实该群体胎儿异常率（0.9%）和筛查阳性率（5.29%）显著高于普通人群，强调设立临界区间可有效减少漏筛，重复检测策略能规避不必要的侵入性产前诊断。

　　

在当今产前筛查领域，非侵入性产前检测（Non-Invasive Prenatal Testing, NIPT）通过分析母体外周血中的胎儿游离DNA（cell-free fetal DNA, cffDNA）已成为筛查染色体非整倍体的重要工具。然而，在实际应用中，Z值处于临界区间（通常定义为1.96至3）的样本往往导致结果不确定性，既可能增加假阳性率引发不必要的侵入性操作，又存在漏检异常胎儿的风险。这种被称为"灰色地带"的临界Z值现象，正是临床实践中亟待解决的难题。

为探究临界Z值的临床意义及应对策略，宁波大学附属妇女儿童医院出生缺陷防治中心实验室团队开展了一项大规模回顾性研究，成果发表于《Archives of Gynecology and Obstetrics》。研究人员对2020年1月至2024年1月期间83,443例接受NIPT检测的孕妇数据进行分析，重点关注初始检测出现临界Z值的案例，通过系统的重复检测流程（文库重建和重采样）追踪其妊娠结局，最终揭示了临界Z值群体中胎儿异常的高发趋势，并验证了重复检测策略的有效性。

研究采用基于组合探针锚定聚合测序法（Combinatorial Probe-Anchor Synthesis Sequencing Method）的MGISEQ-2000平台进行高通量测序，运用BGI HALOS信息分析系统计算Z值。关键技术方法包括：1) 采集83,443例孕12-26⁺⁶周孕妇外周血样本；2) 通过自动化核酸提取系统构建游离DNA文库；3) 对临界Z值样本（Z值1.96-3）执行文库重建和重采样流程；4) 对高风险病例进行羊膜穿刺染色体核型分析和染色体微阵列分析（Chromosomal Microarray Analysis, CMA）；5) 采用SPSS 19.0进行统计学分析。

NIPT检测失败的一般情况

在83,443例孕妇中，初始NIPT结果显示700例（0.84%）存在临界Z值。经过文库重建后，这一数字降至211例（0.25%），而重采样后进一步减少至26例（0.03%）。临界Z值最常见于T18（37.9%），其次为T21（35.3%）和T13（22.7%）。在700例孕妇中，34例（5.29%）最终显示异常NIPT结果。

临界Z值与胎儿DNA分数（Fetal Fraction, FF）的相关性

研究发现，初始检测中700例的平均FF为11.04%，全部表现为临界Z值。经过重建后平均FF升至11.25%，临界Z值比例降至30.14%。重采样组平均FF达到11.91%，临界Z值比例仅为12.62%。FF与临界Z值比例呈负相关（R²=0.659），其中T18临界组的相关性最高（R²=0.678），表明T18最易受FF影响。

产前诊断情况

700例孕妇中，65例因NIPT高风险或其他异常被建议进行产前诊断咨询，最终31例接受侵入性诊断。诊断率在高风险组达80%，而单纯临界Z值组仅23.1%，表明孕妇对临界Z值的重视程度不足。

产前诊断结果

共发现6例胎儿异常（总异常率0.9%），包括13三体嵌合体（43%比例）、21三体嵌合体（40%比例）、47,XXY（Klinefelter综合征）、2例拷贝数变异（Copy Number Variations, CNVs）以及1例B超异常（NT 3.5mm伴脐膨出）。其中4例选择终止妊娠，1例临床意义不明确变异（Variant of Uncertain Significance, VUS）病例继续妊娠后未见异常。

不同临界Z值类型的真阳性检出率

T13临界组的真阳性率最高（1.3%），阳性预测值（Positive Predictive Value, PPV）达40%；T21临界组真阳性率1.2%，PPV为30%；T18临界组真阳性率仅0.4%，PPV为6.7%。当存在两种及以上临界类型时，未发现真阳性病例。

研究结论强调，临界Z值群体的筛查阳性率和胎儿异常率显著高于普通人群，确立临界区间对降低漏筛风险至关重要。重复检测（文库重建和重采样）能有效将NIPT失败率从0.84%降至0.03%，识别绝大多数正常妊娠，减少不必要的侵入性操作。特别值得注意的是，多次检测Z值接近3的案例可能提示胎儿与胎盘嵌合体现象，而双胎妊娠中一胎异常可能导致Z值被"中和"而落入临界区间。研究人员建议对临界Z值病例应积极进行遗传咨询，结合血清标志物和超声检查结果综合评估，推荐进一步产前诊断以避免严重出生缺陷的漏诊。该研究为优化NIPT临床实践提供了重要依据，对提高产前筛查精准度具有显著意义。