硅元素修饰合成大麻素受体激动剂的代谢路径解析：基于尿液与尸检样本的ADMB-与Cumyl-3TMS-PrINACA代谢特征研究

本刊推荐：为应对新型合成大麻素受体激动剂（SCRAs）ADMB-3TMS-PrINACA与Cumyl-3TMS-PrINACA在药物检测中因母体化合物快速代谢带来的挑战，本研究综合运用体外肝微粒体（pHLM）、肝细胞（PHH）代谢模型、人体尿液与尸检样本分析，结合LC-QToF-MS与GC-MS技术，系统阐明其代谢路径。研究共鉴定出34种和38种代谢产物，揭示侧链单羟基化与TMS基团裂解为核心代谢途径，并提出N-3-OH-丙基代谢物与N-丙酸代谢物可作为关键生物标志物。该成果为法医毒理学中该类新精神活性物质（NPS）的检测提供重要依据，发表于Arch Toxicol，对公共健康与药物管控具有显著意义。

　　

在当今药物滥用防控与法医毒理学领域，合成大麻素受体激动剂（SCRAs）的快速演变已成为全球性的挑战。这类物质通常被设计用于模拟Δ⁹-四氢大麻酚（THC）的精神活性，但由于其往往作为人 cannabinoid 受体 1（hCB₁）的完全激动剂，其副作用——如癫痫发作、昏迷等——远较天然大麻严重。更棘手的是，SCRAs 在人体内代谢极快，尿液等生物样本中通常无法检测到母体化合物，这为依赖代谢物检测的司法鉴定与临床监测带来巨大困难。

2023年初，两种结构全新的SCRAs——ADMB-3TMS-PrINACA 和 Cumyl-3TMS-PrINACA——被报告至欧洲药物管理局（EUDA）。它们均在其吲唑氮原子上连接了一个三甲基硅丙基（3TMS-Pr）尾链，成为首批被报道的含硅原子新精神活性物质（NPS）。这类结构改造被学术界称为“碳-硅切换”（carbon-silicon switch），以往多用于药物设计以调节化合物稳定性、药理活性与代谢行为，但在此被用作规避法律监管的策略。正如其他NPS类别中出现硅类似物（如1S-LSD）的趋势一样，SCRAs的硅修饰无疑增加了检测与识别的复杂性。

在此背景下，由 Annette Zschiesche 等研究人员组成的国际团队在《Archives of Toxicology》发表了一项系统研究，致力于阐明这两种含硅SCRAs的代谢命运。研究不仅通过体外模型（人肝微粒体pHLM与肝细胞PHH）模拟代谢过程，还结合真实人体尿液样本、尸检材料（血液、胃内容物）进行分析，并借助计算预测工具GLORYx与BioTransformer 3.0进行代谢路径的硅学验证。

在研究技术方法上，作者运用了多项关键技术：使用 pooled human liver microsomes（pHLMs，25 μmol/L）与 pooled human hepatocytes（PHH，20 μmol/L）进行体外代谢孵育；采用反相液相色谱-四极杆飞行时间质谱（LC-QToF-MS）进行代谢物结构鉴定；利用气相色谱-质谱（GC-MS）分析缉获的草药材料与烟灰残留物；并通过临床与法医来源的真实样本（包括16名男性滥用者的22份尿液和一例死亡多药滥用者的多类生物样本）进行验证。

研究结果部分通过多个维度展开：

一、代谢产物的系统鉴定与结构解析

通过高分辨质谱分析，团队从ADMB-3TMS-PrINACA中初步鉴定出34种代谢物，Cumyl-3TMS-PrINACA中鉴定出38种。最主要的生物转化途径包括侧链的单羟基化（如A1.3、C1.2）以及TMS基团的裂解。后者可能始于氧化硅去甲基化，进一步羟基化生成N-3-OH-丙基代谢物（A8/C6），并最终氧化为N-丙酸代谢物（A10/C8）。这些代谢物在碎片离子谱图中显示出特征信号，如m/z 73.0468（TMS⁺）、m/z 145.0396（吲唑酰阳离子）、m/z 217.0608（丙酸结构段）等。

二、体内外代谢模型的一致性评估

pHLM 和 PHH 体外代谢模型与人体尿液样本中代谢物的检出情况高度一致，表明这些体外系统可用于该类新物质的代谢研究。尤其在尸检案例中，于胃内容物、股动脉血与心腔血中均检出N-丙酸代谢物（A10），进一步佐证其作为暴露标志物的潜力。

三、硅计算代谢预测的效能与局限

研究发现，GLORYx 能够较好预测单羟基化等常见代谢反应，但对于TMS基团裂解、硅去甲基化等特殊路径预测能力不足；BioTransformer 则因训练集未包含硅原子，几乎无法给出有效预测。将硅原子替换为碳原子（模拟“ADMB-4,4-dimethyl-PINACA”）后，预测结果显著改善，反映出当前计算工具在处理含硅药物代谢时的局限性。

四、缉获物质分析与社会流行性调查

通过GC-MS对缉获的草药混合物及吸食残留物进行分析，确认其含有目标SCRAs。流行病学数据显示，Cumyl-3TMS-PrINACA在德国流行率更高（占SCRA阳性样本的7.29%），而ADMB-3TMS-PrINACA仅占0.42%，推测与其可能更高的hCB₁受体激动效力有关。

研究的讨论与结论部分强调，含硅SCRAs的代谢仍以氧化反应为主导，但TMS基团的存在引入了诸如硅去甲基化、硅羟基化等独特代谢路径。团队提出将单羟基化代谢物（如A1.3、C1.2）作为最具代表性的尿液生物标志物，并建议将N-3-OH-丙基及N-丙酸代谢物纳入检测面板以提高检测覆盖率。该研究首次全面揭示了含硅合成大麻素的代谢特征，为法医毒理学实验室建立针对性检测方法提供了坚实的数据支持。在未来，随着硅修饰药物在非法市场中的扩散，发展更精准的计算预测模型与跨学科合作检测策略将变得愈发重要。