合成大麻素THJ-2201通过调控线粒体动力学失衡影响NG108-15细胞神经分化

本研究探讨合成大麻素THJ-2201在神经分化中线粒体功能调控机制。研究人员发现该物质通过CB1受体依赖性方式降低细胞内ATP水平30-40%和TMRE保留率20-30%，抑制VDAC表达并阻碍PGC-1α核转位，导致线粒体融合/分裂（Opa1/Mfn/Drp1）动态失衡，最终引发神经元突触区域线粒体异常聚集与体细胞生物能量失衡。

　　

合成大麻素（SCs）与神经发育障碍的关联日益受到关注，但其作用机制尚未明确。本研究以NG108-15神经母细胞瘤-胶质瘤细胞为模型，发现常用合成大麻素THJ-2201在生物相关浓度（1 pM–1 μM）下通过CB₁受体依赖途径，使细胞内ATP水平降低30-40%，线粒体膜电位染料TMRE保留率下降20-30。该物质阻断了分化过程中线粒体质量标志物VDAC的预期增长，并通过抑制PGC-1α（线粒体生物合成关键调控因子）的核转位导致其异常累积。

在24-72小时分化期间，THJ-2201处理组的线粒体融合标记物（Opa1、Mfn1、Mfn2）和分裂标记物（Drp1、Fis1）表达增幅显著减弱。72小时暴露后，细胞体区内线粒体形态学参数（平均面积、周长、分支复杂度及圆形度）发生明显改变。值得注意的是，THJ-2201在维持线粒体平均移动速度和运行距离不变的情况下，降低了神经突触内线粒体的移动性，并通过下调Miro1表达导致线粒体在突触局部异常聚集。

这些发现揭示了THJ-2201通过重塑线粒体空间分布与功能状态，暂时性支持神经突生长所需的局部能量供应，但最终导致体细胞线粒体功能受损和整体生物能量代谢失衡的机制。