综述：cGAS-STING与自噬的交互作用：分子机制与靶向治疗

本综述系统解析了cGAS-STING通路与自噬（autophagy）之间的双向调控机制及其在疾病中的作用，重点探讨了通过靶向干预该网络治疗自身免疫病（如系统性红斑狼疮/SLE）和肿瘤的新型策略（如联合使用STING激动剂与自噬诱导剂），为免疫调控疾病的精准治疗提供理论框架。

　　

Abstract

细胞质DNA感受通路cGAS-STING与自噬是先天免疫和细胞稳态中两个进化上高度保守的系统。cGAS-STING通过检测错误定位的DNA（如线粒体DNA/mtDNA），介导干扰素（IFN）和细胞因子产生以引发炎症反应；而自噬通过降解受损细胞器和病原体维持内环境平衡。研究表明，这两大系统存在密切的双向调控：自噬可通过溶酶体降解途径清除免疫刺激型DNA及STING蛋白本身，从而抑制cGAS-STING的过度激活；相反，cGAS-STING信号也可通过TBK1介导的自噬衔接蛋白（如OPTN、NDP52等）磷酸化，诱导自噬发生以减轻细胞自身损伤。

这一调控网络的失衡直接参与多种疾病的发生。例如，在系统性红斑狼疮（SLE）中，自噬功能缺陷导致mtDNA积累，进而持续激活cGAS-STING通路，诱发I型干扰素病（interferonopathy）；而在肿瘤环境中，STING的持续活化反而会抑制自噬依赖的肿瘤监视功能，促进肿瘤免疫逃逸。

目前针对该通路的治疗策略正快速发展：在干扰素相关疾病中，联合使用cGAS-STING抑制剂与自噬增强剂可有效抑制炎症反应；而在肿瘤治疗中，STING激动剂与自噬诱导剂的联用则可增强抗肿瘤免疫应答。通过整合临床前与临床研究证据，本综述为开发靶向cGAS-STING–自噬回路的情境特异性疗法提供了理论基础，推动免疫失调性疾病迈向精准治疗新时代。

分子机制与调控网络

cGAS（cyclic GMP-AMP synthase）作为胞质DNA传感器，在识别双链DNA后催化合成第二信使2'3'-cGAMP，后者激活内质网上的STING（Stimulator of Interferon Genes）蛋白。活化的STING进一步招募TBK1（TANK-binding kinase 1）并磷酸化IRF3，诱导I型干扰素表达。自噬则通过形成自噬体-溶酶体复合物，选择性降解胞内成分。

两者交叉调控的核心分子事件包括：

1. 1.
   自噬对cGAS-STING的负反馈调节：通过自噬受体（如p62/SQSTM1）识别泛素化的STING，并将其运送至溶酶体降解；同时自噬可清除胞内积累的mtDNA和微生物DNA，从源头抑制cGAS激活。
2. 2.
   STING对自噬的正向诱导：活化的STING-TBK1复合物可直接磷酸化自噬衔接蛋白OPTN（optineurin）和NDP52，增强它们与LC3的结合能力，启动选择性自噬以限制炎症小体过度活化。

疾病中的失调机制

在自身免疫疾病中（如SLE、Aicardi-Goutières综合征），自噬功能受损导致核酸清除障碍，mtDNA泄漏至胞质后持续激活cGAS-STING，引起I型干扰素签名基因高表达，驱动慢性炎症。而在神经退行性疾病（如帕金森病、肌萎缩侧索硬化症/ALS）中，异常蛋白聚集体（如α-synuclein、TDP-43）可同时干扰自噬流和激活cGAS-STING通路，形成恶性循环。

在肿瘤微环境中，肿瘤细胞常利用表观遗传沉默或功能突变使STING信号失活，从而逃避天然免疫监视。另一方面，持续激活的STING信号可通过非经典NF-κB通路诱导自噬抑制蛋白表达，削弱抗肿瘤自噬反应。

靶向治疗策略

针对不同疾病背景，干预策略需双向调节：

• •
  对于自身免疫及 interferonopathies：使用cGAS抑制剂（如RU.521）、STING拮抗剂（如H-151）联合自噬诱导剂（如雷帕霉素、二甲双胍）可恢复稳态。
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  对于肿瘤免疫治疗：STING激动剂（如ADU-S100、c-di-GMP）与自噬诱导剂（如依维莫司、氯喹）联用，可增强抗原提呈与T细胞浸润，逆转免疫抑制微环境。

目前多项临床试验正在评估这些联合方案的安全性与有效性，旨在实现精准靶向cGAS-STING-自噬轴的治疗突破。