综述：胎盘甲状腺激素信号传导的化学干扰：一项强调性别特异性效应的系统性综述

本综述系统评估了环境化学品对胎盘甲状腺激素（TH）转运的干扰机制，重点关注性别特异性效应。研究发现持久性有机污染物（POPs）、阻燃剂、内分泌干扰物（EDCs）及药物可通过改变转运体（如MCT8、LAT1）和酶（如DIO2、DIO3、SULT）活性破坏TH平衡，导致胎儿神经发育异常和先天性甲状腺功能减退（CH）风险上升。研究强调需采用生理相关性人类模型进一步探索化学暴露对胎儿TH状态的影响。

　　

引言

甲状腺激素（TH）在胎儿生长、脑发育、代谢和器官成熟中起关键作用。妊娠12-14周前，胎儿完全依赖母体甲状腺激素，其后自身甲状腺腺体才开始功能化。孕期暴露于环境化学品和药物可能通过干扰胎盘转运载体和代谢酶，影响对胎儿的甲状腺激素供应。近年先天性甲状腺功能减退（CH）患病率显著上升，从1969-1980年的2.37‰升至2011-2020年的5.26‰，除筛查标准变化和早产儿存活率提高外，化学暴露的潜在影响亟待探究。

正常情况下，母体血液循环中的甲状腺素（T₄）和三碘甲状腺原氨酸（T₃）与血清白蛋白、甲状腺素结合球蛋白（TBG）和转甲状腺素蛋白（TTR）结合后，通过胎盘膜转运蛋白包括L型氨基酸转运体（LAT1、LAT2）、单羧酸转运体（MCT8、MCT10）及有机阴离子转运多肽（OATP1A2、OATP4A1等）进入滋养层细胞，最终输送至胎儿循环。

胎盘内活性甲状腺激素水平受多种酶调控：Ⅱ型脱碘酶（DIO2）催化T₄转化为高活性T₃，而Ⅲ型脱碘酶（DIO3）将T₄/T₃失活为反T₃（rT₃）和3,3′-二碘甲状腺原氨酸（T₂）。此外，硫酸转移酶（SULT）通过硫酸化使甲状腺激素可逆失活，形成储备池，在需要时经胎儿芳基硫酸酯酶重新激活。这些酶的异常活动可能导致活性甲状腺激素失衡，影响胎儿发育。

主要发现

持久性有机污染物（POPs）

POPs如有机氯农药、多溴联苯醚（PBDE）、多氯联苯（PCBs）、全氟辛酸（PFOA）和全氟辛烷磺酸（PFOS）等，在环境中持久存在并可生物累积。一项韩国队列研究发现，母体血清中多种POPs（如DDE、DDT、OCPs和BDE-47）与女性胎儿胎盘DIO3甲基化呈正相关，而男性胎儿胎盘仅DDT和OCPs与MCT8甲基化相关，表明POPs对TH相关基因的表观遗传调控存在性别特异性。

Hexachlorobenzene（HCBz）和Pentachlorobenzene（PeCBz）在胎盘外植体中可增加SULT1A蛋白表达和活性，提示其可能干扰甲状腺激素的硫酸化平衡。大鼠体内实验显示，产前暴露于PCB代谢物4-OH-CB107可导致胎儿总T₄（TT₄）下降89%，T₄降低41%，同时TSH显著升高124%，严重破坏胎儿甲状腺激素稳态。

阻燃剂

溴化阻燃剂（BFRs）如BDE-47、BDE-99、BDE-100及2,4,6-三溴苯酚（2,4,6-TBP）等在胎盘中的积累存在性别差异，男性胎盘浓度普遍高于女性。男性胎盘中多种PBDE同系物与T₃ SULT活性正相关，而女性胎盘中BDE-99与T₃ SULT活性负相关。

体外实验中，2,4,6-TBP是SULT活性的最强抑制剂，在1.0μM浓度下使BeWo细胞SULT活性降低86%。BDE-209在JEG-3细胞中低剂量（0.3-1.0μM）下调DIO3基因和蛋白表达，可能通过改变miRNA（miR668-3p、miR409-3p）和DNA甲基化实现，导致细胞外T₄升高和rT₃减少。尽管某些有机磷阻燃剂（如EHDPP、TPHP）与TTR结合亲和力远低于T₄，竞争性干扰可能较弱。

内分泌干扰物（EDCs）

塑料增塑剂邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯（DEHP）在小鼠模型中通过抑制胎盘甲状腺激素受体TRα1和TRβ1的核转位，减少胎盘TR信号传导，引起宫内生长受限（IUGR），但未研究性别差异。体外实验表明，DEHP处理降低HTR-8/SVneo和JEG-3细胞中TTRmRNA表达、蛋白分泌及内化，提示多水平干扰TH转运。

拟除虫菊酯杀虫剂fenvalerate通过下调胎盘Tra1和Trb1 mRNA表达及TRB1核转位，诱导性别特异性IUGR：所有剂量均导致雄性胎儿体重减轻，而雌性仅在高剂量（20 mg/kg）时出现生长受限。

成瘾性物质

大鼠酒精暴露模型显示，胎盘DIO3和TRA1在mRNA和蛋白水平均显著升高，可能减少TH向胎儿传递，贡献于胎儿酒精谱系障碍的生理和认知缺陷。阿拉斯加病例对照研究发现，仅口服烟草使用与胎盘LAT1 mRNA表达增加相关，但蛋白分析显示携带女性胎儿的母亲胎盘LAT1蛋白表达显著降低。尼古丁在体外通过结合TTR-T₄复合物增强其稳定性，减少滋养层细胞摄取。

药物

抗癫痫药物（AEDs）：Levetiracetam、phenytoin、lamotrigine和valproic acid在BeWo细胞中下调LAT1、OATP1A2和OATP4A1蛋白表达，valproate高剂量增加LAT2基因表达。小鼠模型中，levetiracetam引起胎盘Lat1和Oatp4a1基因表达升高及IUGR。

皮质类固醇：大鼠产前地塞米松暴露使女性胎盘LAT1表达升高而男性降低，均导致胎儿体重剂量依赖性下降。小鼠母体皮质酮暴露通过糖皮质激素受体介导，显著降低雌性胎盘Dio2表达及胎儿循环T₃水平，引起雌性特异性生长迟缓。

其他物质

Forskolin在BeWo细胞中48小时处理增加LAT1和LAT2 mRNA及蛋白表达。镉暴露与先兆子痫相关，降低胎盘TRA和DIO2表达及核转位，破坏TH信号传导和胎盘血管生成。

讨论与局限性

本综述揭示了多种化学品通过干扰胎盘TH转运体和代谢酶影响胎儿发育，且效应常具性别特异性。性别差异可能源于表观遗传标记、X连锁基因及胎盘转录组和代谢组的性别二态性。当前研究多依赖绒毛膜癌细胞系（如BeWo、JEG-3），其蛋白质组和转录组与真实胎盘存在差异，JEG-3相对最具代表性。未来需采用原代组织或更先进模型，并关注真实暴露场景下的性别特异性影响。

结论

环境化学品和药物暴露可显著干扰母胎间甲状腺激素传递，性别特异性效应突出——同一化学品在不同性别胎儿中可能引起方向相反或程度不同的变化。这些干扰对神经发育、生长和代谢调节的长期影响尚不明确，亟需进一步研究以阐明机制及健康后果。