综述：PCSK9——高脂血症与血管炎症之间的分子桥梁：关于动脉粥样硬化中PCSK9中心通路的新见解

本综述系统阐述了PCSK9在动脉粥样硬化中的双重作用：不仅通过降解低密度脂蛋白受体（LDLR）调控血脂，更通过激活Toll样受体4/核因子κB（TLR4/NF-κB）通路、上调清道夫受体（LOX-1/CD36）和促进氧化应激，直接参与血管炎症反应。文章揭示了PCSK9作为脂质代谢与免疫激活的分子桥梁（Molecular Bridge），并探讨了PCSK9抑制剂在降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）之外潜在抗炎和抗氧化价值，为心血管疾病治疗提供了新视角。

　　

1 引言

动脉粥样硬化是全球发病率和死亡率的主要病因，尽管降脂治疗取得进展，但其残余风险仍持续存在。动脉粥样硬化本质上是一种炎症性疾病，其发病机制涉及脂质失调和免疫激活的复杂交互作用。2003年，PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9型）被首次发现参与胆固醇调控。除经典功能外，新证据表明PCSK9直接参与血管炎症和氧化应激，成为连接脂质紊乱与免疫激活的分子桥梁。

2 PCSK9的发现与家族

PCSK9最初被称为神经凋亡调节转化酶1（NARC-1），属于前蛋白转化酶家族，该家族包括PCSK1至PCSK8，主要负责酶切分泌性蛋白前体以产生成熟多肽和激素。与家族其他成员不同，PCSK9虽具有丝氨酸蛋白酶结构，但催化后失去酶活性，以非酶方式促进LDLR的溶酶体降解。功能获得性突变导致常染色体显性遗传性高胆固醇血症，而功能缺失性突变则引起低胆固醇血症并显著降低动脉粥样硬化风险。

3 PCSK9基因与蛋白结构

PCSK9基因位于1号染色体短臂，包含12个外显子和11个内含子。其蛋白产物为692个氨基酸组成的72 kDa前体蛋白，包含信号肽、催化结构域、N端前肽结构域、铰链区和C端富含半胱氨酸结构域（CHRD）。前肽在自催化切割后与成熟蛋白非共价结合，指导胞内运输并维持蛋白稳定性。CHRD结构与抵抗素相似，影响细胞定位并与cyclase-associated protein 1（CAP1）结合，后者是LDLR降解的关键媒介。

4 PCSK9功能

4.1 生理条件下的表达

PCSK9主要由肝细胞产生，以自分泌方式结合LDLR，形成复合体内化并降解，减少LDLR回收，升高血浆LDL-C水平。其表达受固醇调节元件结合蛋白（SREBP-2）调控，呈现昼夜节律性，女性水平高于男性，妊娠期升高。饮食调控显著影响其表达，地中海饮食可独立于体重减轻降低PCSK9。

4.2 肝细胞内的脂质调节

PCSK9与LDLR的EGF-A结构域结合，通过网格蛋白或小窝蛋白依赖的内吞途径引导受体降解。CAP1的结合决定LDLR的命运：当其与PCSK9结合时，复合物通过小窝蛋白途径进入溶酶体降解；否则LDLR得以回收。此外，PCSK9通过抑制自噬溶酶体降解增加载脂蛋白B100（ApoB100）产生，进一步升高LDL-C。

4.3 肝外脂质调节

在动脉粥样斑块中，PCSK9促进巨噬细胞清道夫受体（如CD36、LOX-1）表达，加速氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）摄取和泡沫细胞形成。它还诱导内皮细胞死亡，降低血管稳定性，并触发血管炎症。动物模型中，PCSK9过表达足以诱发动脉粥样硬化，而抑制其功能可减少斑块体积和巨噬细胞浸润。

5 PCSK9与代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）

MASLD（原非酒精性脂肪肝病，NAFLD）与心血管风险增加密切相关。肝脏脂肪过量激活SREBP-2，上调PCSK9并下调LDLR，导致致粥样硬化脂蛋白升高。临床研究显示脂肪肝指数与PCSK9水平正相关，而PCSK9缺失可能通过上调CD36促进肝脏脂肪酸摄取，提示长期抑制PCSK9可能意外加剧肝脂肪变性，但多数证据表明PCSK9过表达加速脂肪变性、炎症和纤维化进程。

6 PCSK9与血管炎症

6.1 概述

PCSK9通过多种机制放大血管炎症：增强TLR4/NF-κB信号通路，促进肿瘤坏死因子α（TNFα）、白细胞介素6（IL-6）等细胞因子释放；增加黏附分子表达，促进白细胞募集；上调清道夫受体，增强ox-LDL摄取和泡沫细胞形成；激活NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体。临床研究显示，急性心肌梗死患者血清PCSK9升高，且其水平独立预测心血管事件和颈动脉斑块进展。

6.2 TLR4/NF-κB中心轴

TLR4识别微生物模式分子，在动脉粥样硬化病变中表达升高。ox-LDL结合TLR4激活NF-κB，触发炎症因子产生。PCSK9通过C端结构与抵抗素相似，直接结合并激活TLR4和CAP1。抑制NF-κB可减少PCSK9表达，而PCSK9过表达增强TLR4/NF-κB活化，形成正反馈循环，确立该通路为PCSK9介导炎症的核心机制。

7 PCSK9在氧化应激中的作用

氧化应激是动脉粥样硬化的关键推动力。PCSK9促进活性氧（ROS）生成 via NADPH氧化酶，损害一氧化氮（NO）生物学功能，加重内皮功能障碍。它上调LOX-1表达，后者与ox-LDL结合后进一步激活NF-κB通路和NADPH氧化酶，增加ROS产生。胆固醇结晶积累激活NLRP3炎症小体，促进IL-1β和C反应蛋白（CRP）释放。此外，PCSK9还损害高密度脂蛋白（HDL）功能，削弱其抗动脉粥样硬化特性。

8 PCSK9与炎症标志物

8.1 PCSK9与TNFα

TNFα促进LDL-C跨内皮转运和滞留，刺激PCSK9表达。在动物模型中，PCSK9增强单核细胞产生和巨噬细胞对脂多糖的反应，增加TNFα、IL-1β、IL-6释放，降低抗炎细胞因子如IL-10。抑制TNFα可降低PCSK9水平，证实二者正相关关系。

8.2 PCSK9与CRP

高敏CRP（hs-CRP）是心血管事件的独立预测因子。临床研究表明，血浆PCSK9与hs-CRP水平正相关，且两者升高共同预测主要不良心血管事件（MACE）。FOURIER试验亚组分析显示，evolocumab在高hs-CRP患者中绝对风险降低更显著，提示抗炎作用。然而，meta分析和动物实验发现PCSK9抑制对CRP影响不一致，表明其关系需进一步研究。

8.3 PCSK9抑制剂对炎症标志物的影响

PCSK9单克隆抗体（如evolocumab、alirocumab）使LDL-C降低60%，并减少心血管事件。除降脂外，它们改善内皮功能、动脉僵硬度，减少斑块坏死核心体积。抑制PCSK9降低经典单核细胞亚群、TNFα分泌和CCR2表达，在败血症患者中炎症因子水平更低。研究还显示其抗氧化作用，保护内皮细胞免受H₂O₂损伤，降低ox-LDL和丙二醛水平。

9 PCSK9、TLR4、LOX-1、TNFα与CRP的交互对话

ox-LDL、LPS、TNFα、ROS等刺激多种细胞产生PCSK9。PCSK9增强清道夫受体表达，促进ox-LDL摄取和泡沫细胞形成。ox-LDL通过TLR4激活NF-κB，增加TNFα释放，后者刺激肝脏产生CRP和PCSK9。TLR4激活增加LOX-1，LOX-1结合ox-LDL后又激活NF-κB，形成炎症循环。NLRP3激活释放IL-1β和CRP，进一步刺激PCSK9产生。CRP通过降低内皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性损害内皮功能。PCSK9还增加单核细胞CCR2和TNFα产生，以及内皮细胞血管细胞黏附分子1（VCAM-1）和细胞间黏附分子1（ICAM-1）表达，促进炎症单核细胞内皮黏附，维持动脉粥样硬化炎症的持续循环。

10 结论

PCSK9超越脂质调节，在氧化应激和动脉粥样硬化炎症中起核心作用。它通过TLR4/NF-κB和LOX-1通路激活促进炎症因子释放，形成自我放大的炎症循环。尽管PCSK9抑制剂显著降低LDL-C，其抗炎和抗氧化效应尚未完全阐明。未来研究需利用多组学技术深入探索PCSK9与炎症标志物的分子交互，开发新一代抑制剂，整合脂质学与免疫学，变革心血管疾病管理。