DDN基因下调揭示双相情感障碍与自然流产的免疫关联：孟德尔随机化与生物信息学分析

本研究针对自然流产（SA）高发且与双相情感障碍（BD）潜在关联的临床问题，通过孟德尔随机化（MR）和生物信息学分析，揭示了BD虽无直接因果关联，但其遗传变异rs1054442可能通过下调子宫内膜DDN基因表达，破坏母胎界面免疫检查点（如CTLA4、TIGIT、IGSF8等）平衡，间接增加SA风险。该研究为精神疾病相关妊娠并发症的免疫机制提供了新视角，为靶向干预策略开发奠定了理论基础。

　　

自然流产（Spontaneous Abortion）是妊娠期最常见的并发症，全球发生率超过20%，不仅对女性身体健康造成严重威胁，还可能带来深远的心理创伤。尽管染色体非整倍体和环境因素已被确认为重要诱因，但母体遗传因素及精神疾病对自然流产的影响仍未被充分探索。近年来，越来越多的证据表明，精神疾病尤其是双相情感障碍（Bipolar Disorder, BD）可能与自然流产风险增加有关，潜在机制包括免疫紊乱和神经内分泌失调。然而，两者之间是否存在因果关系以及具体的分子机制仍不明确。

为深入探究这一问题，研究人员开展了一项结合孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）与生物信息学分析的系统研究，旨在揭示BD与自然流产之间的潜在联系及相关免疫机制。该研究论文已正式发表于《Beni-Suef University Journal of Basic and Applied Sciences》。

在研究过程中，作者主要采用了以下几种关键技术方法：首先，利用大规模基因组关联研究（GWAS）汇总数据，筛选与BD显著相关的单核苷酸多态性（SNP）作为工具变量，进行两样本孟德尔随机化分析；其次，通过Ensembl数据库注释显著SNP的生物学功能及相关基因；最后，从GEO数据库获取自然流产患者的子宫内膜和胎盘组织转录组数据，进行基因表达差异和免疫检查点相关基因的表达模式分析。

3.1 Strength of genetic instruments

研究人员从公开GWAS数据中筛选出29个与BD显著相关的独立SNP，经过连锁不平衡控制和F统计量检验后，最终保留11个SNP作为工具变量进行后续MR分析，确保了工具变量的强度与可靠性。

3.2 MR analysis

通过多种MR方法（包括IVW、MR-Egger、加权中位数和加权模式）分析，结果显示BD与自然流产之间无显著直接因果关系（OR=1.05，95% CI: 0.99–1.12，p>0.05）。这一结果表明，尽管临床观察提示BD患者自然流产风险可能升高，但遗传预测层面并未支持直接的因果效应。

3.3 Sensitivity analyses

敏感性分析显示，多数分析组合中不存在明显的水平多效性或异质性，进一步支持了MR结果的可信度。留一法分析也未发现个别SNP对整体结果具有过度影响。

3.4 Evaluating the causal effect of bipolar disorder on spontaneous abortion: an estimation of each SNP

尽管整体MR结果为阴性，研究人员进一步通过Wald比率法逐一对每个SNP进行分析，发现rs1054442可能介导BD对自然流产的效应（β=0.0386，SE=0.0127，p=0.0024），提示该位点可能是一个潜在的遗传媒介。

3.5 Analysis of the location of rs1054442 and its potential transcript consequences

通过Ensembl数据库注释，rs1054442位于DDN基因的3'非翻译区（3' UTR），可能影响该区域的mRNA稳定性、翻译效率或亚细胞定位，进而调控基因表达。

3.6 Bioinformatics analysis of DDN gene expression in abortion-related tissues

研究人员利用GEO数据库中自然流产相关组织的微阵列数据进一步分析，发现与正常生育女性相比，反复流产（RM）患者子宫内膜组织中DDN基因表达显著下调（logFC=-1.21，p=0.004），而在胎盘组织中未见明显变化。这表明DDN的下调可能特异性地发生在子宫内膜，影响母胎界面的微环境。

3.7 Bioinformatics analysis of immune checkpoint genes expression in abortion-related tissues

进一步对免疫检查点基因进行分析发现，在RM患者的子宫内膜中，CTLA4、IGSF8、ITPRIPL1和TIGIT等抑制性免疫检查点基因表达显著上升，而LAG3和PDCD1LG2表达下降。这些变化提示RM患者子宫内膜的免疫耐受状态被破坏，可能通过抑制T细胞和NK细胞功能，加剧局部免疫炎症反应，从而导致妊娠失败。

4 Discussion

本研究通过多方法整合分析，首次从遗传和分子层面探讨了BD与自然流产的潜在联系。虽然MR未发现直接因果关系，但rs1054442及其相关的DDN基因下调为两者之间的间接机制提供了线索。DDN作为一个与神经发育和免疫调节相关的基因，其表达下降可能进一步导致子宫内膜免疫微环境失衡，特别是关键免疫检查点分子的异常表达，最终增加自然流产风险。

该研究的重要意义在于将精神疾病与妊娠并发症通过免疫机制联系起来，不仅拓展了对自然流产病因学的理解，也为未来开发针对高危人群的免疫调节治疗策略提供了依据。例如，靶向CTLA4、TIGIT等免疫检查点的干预措施或许可用于预防BD患者的自然流产。

然而，本研究仍存在一定局限性，如依赖公共数据库、样本代表性有限、缺乏多族群验证等。未来需通过实验验证DDN在子宫内膜中的具体功能，并在更大规模临床队列中验证这些发现。

5 Conclusions

综上所述，本研究通过孟德尔随机化与生物信息学分析，表明双相情感障碍虽不直接导致自然流产，但可能通过遗传变异（如rs1054442）介导的DDN基因下调，引发子宫内膜免疫微环境紊乱，从而间接增加流产风险。这些发现强调了母体免疫调节在自然流产发生中的关键作用，为未来针对免疫检查点的治疗策略提供了理论依据。进一步的功能实验和临床研究将有助于验证这些机制并推动相关干预措施的开发。