丹参酮I通过激活Nrf2/SLC7A11轴抑制铁死亡（Ferroptosis），从而保护股骨头免受类固醇诱导的骨坏死

丹参酮I通过激活Nrf2/SLC7A11信号通路抑制铁依赖性细胞死亡改善激素性股骨头坏死大鼠模型的骨参数和病理损伤。

　　

摘要

我们旨在探讨丹参酮I（TsI）如何在类固醇诱导的股骨头坏死（SIONFH）大鼠模型中调节铁死亡（ferroptosis）过程。实验中，大鼠被给予脂多糖和甲基泼尼松龙以建立SIONFH模型，随后分别接受5 mg/kg或10 mg/kg的TsI治疗，或与铁死亡抑制剂Fer-1联合使用。在不同处理后，检测了股骨组织的骨参数（BMD、BV/TV、Tb.N、Tb.Th和Tb.Sp）、成骨细胞标志物（RUNX2、BGLAP和骨桥蛋白）以及铁死亡标志物（SLC7A11、GPX4和ACSL4）的水平；同时，利用相应商业试剂盒检测了股骨组织中的铁死亡指标Fe²⁺、MDA和GSH。此外，还进行了TUNEL染色实验以检测股骨组织中的细胞死亡率，并通过免疫荧光技术检测活性氧（ROS）。通过PCR、Western blot和免疫组化实验检测了GPX4（铁死亡抗性标志物）、Nrf2和SLC7A11的水平。进一步地，将慢病毒导入SIONFH大鼠体内，敲低Nrf2或SLC7A11，以研究TsI是否介导了Nrf2/SLC7A11通路。结果发现，SIONFH大鼠的BMD、BV/TV、Tb.N和Tb.Th下降，Tb.SP升高，股骨组织病理损伤加重，成骨细胞标志物表达减少，TUNEL阳性信号和细胞死亡率增加。同时，股骨组织中出现了明显的铁死亡增强现象。低剂量和高剂量的TsI处理均能减轻股骨组织的铁死亡，改善骨参数和病理病变，其中高剂量组的治疗效果更为显著。Fer-1的治疗效果与TsI相当。从机制上看，低剂量或高剂量的TsI处理可上调Nrf2和SLC7A11的水平，而下调Nrf2或SLC7A11则会部分削弱TsI的上述作用。TsI可能通过激活Nrf2信号通路来缓解SIONFH大鼠的病理病变，从而促进SLC7A11的表达并抑制股骨组织中的铁死亡。TsI在治疗SIONFH方面具有显著的治疗潜力。

图形摘要

丹参酮I通过激活Nrf2/SLC7A11信号通路，抑制股骨组织细胞的铁死亡，从而减轻类固醇诱导的股骨头坏死（SIONFH）。

我们旨在探讨丹参酮I（TsI）如何在类固醇诱导的股骨头坏死（SIONFH）大鼠模型中调节铁死亡过程。实验中，大鼠被给予脂多糖和甲基泼尼松龙以建立SIONFH模型，随后分别接受5 mg/kg或10 mg/kg的TsI治疗，或与铁死亡抑制剂Fer-1联合使用。在不同处理后，检测了股骨组织的骨参数（BMD、BV/TV、Tb.N、Tb.Th和Tb.Sp）、成骨细胞标志物（RUNX2、BGLAP和骨桥蛋白）以及铁死亡标志物（SLC7A11、GPX4和ACSL4）的水平；同时，利用相应商业试剂盒检测了股骨组织中的铁死亡指标Fe²⁺、MDA和GSH。此外，还进行了TUNEL染色实验以检测细胞死亡率，并通过免疫荧光技术检测活性氧（ROS）。通过PCR、Western blot和免疫组化实验检测了GPX4（铁死亡抗性标志物）、Nrf2和SLC7A11的水平。进一步地，将慢病毒导入SIONFH大鼠体内，敲低Nrf2或SLC7A11，以研究TsI是否介导了Nrf2/SLC7A11通路。结果发现，SIONFH大鼠的BMD、BV/TV、Tb.N和Tb.Th下降，Tb.SP升高，股骨组织病理损伤加重，成骨细胞标志物表达减少，TUNEL阳性信号和细胞死亡率增加。同时，股骨组织中出现了明显的铁死亡增强现象。低剂量和高剂量的TsI处理均能减轻股骨组织的铁死亡，改善骨参数和病理病变，其中高剂量组的治疗效果更为显著。Fer-1的治疗效果与TsI相当。从机制上看，低剂量或高剂量的TsI处理可上调Nrf2和SLC7A11的水平，而下调Nrf2或SLC7A11则会部分削弱TsI的上述作用。TsI可能通过激活Nrf2信号通路来缓解SIONFH大鼠的病理病变，从而促进SLC7A11的表达并抑制股骨组织中的铁死亡。TsI在治疗SIONFH方面具有显著的治疗潜力。

图形摘要

丹参酮I通过激活Nrf2/SLC7A11信号通路，抑制股骨组织细胞的铁死亡，从而减轻类固醇诱导的股骨头坏死（SIONFH）。