瘤内B细胞与干扰素特征预测新诊断胶质母细胞瘤患者SurVaxM免疫治疗获益

本刊推荐：针对难治性胶质母细胞瘤(GBM)缺乏有效疗法的困境，研究者通过回顾性全外显子组和RNA测序分析，发现干扰素信号、补体系统和体液免疫特征与SurVaxM疫苗治疗后的长期生存显著相关。研究首次证实瘤内记忆B细胞浸润可作为预测免疫治疗响应的生物标志物，为GBM的精准免疫治疗提供了新方向。

　　

胶质母细胞瘤(Glioblastoma, GBM)作为最常见的中枢神经系统原发性恶性肿瘤，占所有脑肿瘤的14.2%，但其治疗效果一直不尽如人意。尽管标准治疗方案包括手术切除、放化疗和替莫唑胺(Temozolomide, TMZ)辅助治疗，患者的中位生存期(Median Overall Survival, mOS)仅约15.8个月，五年生存率低于7%。这种严峻的预后状况凸显了开发新疗法的迫切性。近年来，靶向肿瘤抗原survivin(BIRC5)的多肽疫苗SurVaxM在临床试验中展现出潜力，然而哪些患者能够从该免疫治疗中获益仍不明确。

为了解开这一谜题，由Roswell Park综合癌症中心领衔的研究团队开展了一项深入探索。他们在《Cancer Immunology, Immunotherapy》上发表了最新成果，通过对接受SurVaxM治疗的34例新诊断GBM患者进行多组学分析，揭示了与治疗响应相关的关键分子特征，为GBM的精准免疫治疗提供了重要依据。

研究采用了多项关键技术方法：利用全外显子测序检测体细胞突变和拷贝数变异；通过RNA测序进行转录组分析；采用免疫组化(IHC)验证B细胞标志物CD20的表达；使用TIMER2.0进行免疫细胞浸润程度分析；基于TCGA数据库的154例GBM样本进行验证性分析。

分子 profiling 揭示生存差异的基因组基础

研究人员首先对34例患者肿瘤样本进行全外显子测序，比较短期生存(OS<18个月)和长期生存(OS≥18个月)患者间的基因组差异。结果显示，两组在肿瘤突变负荷上没有显著差异，但在特定基因突变上存在明显不同。短期生存者中富含PIK3CA、SH2B3和STAB2突变，而长期生存者中则更多出现ARID1A和CSMD3突变。这些发现提示不同基因背景可能影响患者对免疫治疗的反应性。

转录组特征鉴定预测性生物标志物

转录组分析发现了464个在长期生存者中上调的基因和153个下调的基因。其中9个基因显著上调，2个基因显著下调。研究人员从中筛选出5个基因(TBC1D3F、UMODL1、FUT2、MFAP4和ALX4)组成预测特征，该特征在SurVaxM治疗队列中能有效区分生存差异，但在未接受免疫治疗的TCGA队列中无预测价值，表明这一特征特异性针对SurVaxM治疗反应。

1.0. Gene symbol labeled points identify differentially expressed genes with FDR<10%(Ben-jamini-Hochberg corrected). B Heatmap of row-scaled rlog normal-ized expression values for top selected differentially expressed genes that stratify patients by OS class. Annotations denote OS class, OS in months from initial SurVaxM dose, assigned molecular subtype[5],and methylation status of MGMT. Kaplan Meier analysis of OS for the SurVaxM cohort(C; n=34) or TCGA GBM dataset(D; n=154)stratified by positive(high SurVaxM signature; blue) or negative(low SurVaxM signature; red) gene set variation analysis score of 5-gene differential expression signature. Respective p-values reported for log rank statistic. Gene set enrichment analysis reporting significantly enriched HALLMARK(E) or selected category C2 and C5(F) gene sets from functionally similar groups(interferon, humoral/comple-ment, or extracellular matrix/glycans) from the Molecular Signatures Database(MSigDB) in LT(blue) or ST(red) tumors. G Gene set enrichment plots with cumulative enrichment scores across compara-tive gene ranks(LT vs ST) for gene sets related to interferon gamma,interferon alpha, humoral immune response, and complement activa-tion. Adjusted p-values are reported for respective gene sets(Benja-mini-Hochberg corrected)'>

免疫微环境特征指向B细胞关键作用

基因集富集分析(Gene Set Enrichment Analysis, GSEA)显示，长期生存者的肿瘤中干扰素-γ(IFN-γ)和干扰素-α(IFN-α)反应信号显著富集。更重要的是，与体液免疫反应和补体系统相关的通路也明显激活。免疫细胞浸润分析进一步发现，长期生存者肿瘤中记忆B细胞、类别转换记忆B细胞和CD4⁺ T细胞的比例显著更高。

B细胞特征验证及其临床意义

研究人员开发了一个8基因B细胞特征，发现在SurVaxM治疗队列中，该特征高表达与更好的生存显著相关，但在TCGA队列中无此关联，证实了其对免疫治疗的特异性预测价值。多变量Cox比例风险模型显示，B细胞特征是高生存率的独立预测因子(HR=0.135, 95% CI=0.0399-0.457)。

免疫组化结果证实了转录组分析的发现：CD20阳性染色与B细胞转录特征评分高度一致。更重要的是，瘤内B细胞的存在与患者接种疫苗后产生的抗survivin抗体滴度呈正相关，且CD20阳性患者的生存期显著延长。

研究结论表明，新诊断GBM患者肿瘤中存在的特定分子特征，包括干扰素信号激活、补体系统活跃、细胞外基质重塑以及B细胞浸润，可能预示着对SurVaxM疫苗治疗更好的响应性。这些发现不仅为GBM免疫治疗提供了潜在的预测生物标志物，也深化了对肿瘤免疫微环境在治疗响应中作用机制的理解。

讨论部分强调，这项研究的创新性在于首次系统揭示了瘤内B细胞在GBM疫苗治疗中的预测价值，并提出了一个合理的机制解释：B细胞富集的区域可能形成了三级淋巴结构(Tertiary Lymphoid Structures, TLS)，这种结构能够促进抗原呈递和T细胞激活，从而增强疫苗诱导的免疫反应。虽然这些发现需要在更大规模的随机对照试验中进一步验证，但它们为开发针对GBM的精准免疫治疗策略提供了重要科学依据，有望未来改善这一难治性疾病的临床预后。