PRaG疗法在微卫星稳定转移性结直肠癌中的疗效：PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗的对比分析与免疫机制探索

为解决微卫星稳定（MSS）/错配修复正常（pMMR）转移性结直肠癌对免疫治疗耐药的问题，本研究开展PD-1/PD-L1抑制剂联合疗法（含PRaG方案）的疗效对比分析。结果显示PRaG组中位无进展生存期（mPFS）达4.5个月，客观缓解率（ORR）为20%，基线CD8+T细胞和IL-17A水平成为独立预后因素。该研究为MSS型mCRC提供了具有潜力的免疫联合治疗新策略。

　　

在转移性结直肠癌的治疗领域，微卫星稳定（MSS）或错配修复正常（pMMR）型患者占总体病例的95%以上，这类肿瘤对免疫检查点抑制剂单药治疗普遍表现出耐药性，导致患者预后较差。当前临床指南推荐的瑞戈非尼和TAS-102等后线治疗方案生存获益有限，亟需开发新型联合治疗策略以改善疗效。近年来，通过放疗、细胞因子等手段将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”成为研究热点，其中PRaG疗法（PD-1抑制剂联合放射治疗和GM-CSF）在前期临床试验中显示出潜力。

为此，Jiabao Yang、Xiangrong Zhao等研究人员在苏州大学附属第二医院开展了一项回顾性研究，比较了三种基于PD-1/PD-L1抑制剂的联合方案在MSS/pMMR型转移性结直肠癌患者中的疗效差异，并对潜在免疫生物标志物进行了深入分析。该研究发表于《Cancer Immunology, Immunotherapy》，为临床实践提供了新的循证依据。

本研究主要采用以下方法：收集2018年1月至2022年9月收治的101例MSS/pMMR mCRC患者临床资料，按治疗方案分为化疗联合组（n=35）、TKI联合组（n=36）和PRaG治疗组（n=30）。使用SPSS 26.0进行统计学分析，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，Cox回归模型分析预后因素，RECIST 1.1标准评估肿瘤反应，CTCAE 5.0评估安全性。通过流式细胞术检测淋巴细胞亚群和细胞因子水平。

研究结果如下：

一、生存分析显示疗效优势

PRaG治疗组的中位无进展生存期（mPFS）达到4.5个月，显著优于化疗联合组（3.1个月）和TKI联合组（3.4个月）（P < 0.05）。三组的中位总生存期（mOS）分别为10.0个月、8.4个月和8.9个月，虽无统计学差异，但PRaG组仍显示出数值上的优势。

二、肿瘤反应率呈现积极趋势

PRaG组的客观缓解率（ORR）为20.0%，高于化疗组的11.4%和TKI组的16.7%；疾病控制率（DCR）达50.0%，同样优于其他两组（28.6%和38.9%）。值得注意的是，PRaG组中出现一例完全缓解（CR）病例。

三、免疫标志物具有预后价值

在多因素分析中，基线CD8⁺T细胞计数是PFS和OS的独立预后因素（P < 0.05），而IL-17A高水平与较差OS显著相关。NK细胞、IL-6和IL-10等指标也在单分析中显示一定关联。

四、安全性整体可控

PRaG治疗组≥3级不良反应发生率为16.7%，低于化疗组（28.6%），与TKI组（13.9%）相当。主要不良事件包括免疫性肺炎和辐射肺炎，多见于肺部转移灶放疗患者。

研究表明，PRaG疗法可通过放疗诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤相关抗原（TAAs），联合GM-CSF增强抗原呈递和T细胞活化，从而协同PD-1抑制剂克服MSS型肿瘤的免疫抵抗。基线CD8⁺T细胞和IL-17A可作为预测疗效的生物标志物。

该研究首次在回顾性队列中证实PRaG三联方案在MSS/pMMR mCRC中的相对优效性，为免疫联合治疗提供了新方向。尤其对于多线治疗失败、一般状况欠佳的患者，PRaG疗法展现出较好的风险-获益特征。未来需开展更大规模前瞻性研究验证其临床价值，并进一步探索免疫微环境动态变化机制。