综述：晚期或转移性非小细胞肺癌中两年固定疗程与持续免疫检查点抑制剂治疗的疗效与安全性：一项系统性综述

本综述系统评估了免疫检查点抑制剂（ICI）在晚期/转移性非小细胞肺癌（amNSCLC）中的最佳治疗时长问题。分析显示，两年固定疗程与持续治疗的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）相当，但持续治疗组免疫相关不良事件（irAEs）发生率更高，提示两年或是兼顾疗效与安全性的合理停药时点。

　　

背景

免疫检查点抑制剂（ICI）彻底改变了晚期或转移性非小细胞肺癌（amNSCLC）的治疗格局，但其最佳治疗持续时间仍是临床实践中争论的焦点。大多数临床试验的设计要么让患者无限期接受ICI治疗，要么在没有出现疾病进展（PD）或治疗限制性免疫相关不良事件（irAEs）的情况下，选择在两年时停止治疗。美国食品药品监督管理局（FDA）对纳武利尤单抗（nivolumab）、西米普利单抗（cemiplimab）和阿替利珠单抗（atezolizumab）的批准是持续治疗直至疾病进展或出现毒性，而对帕博利珠单抗（pembrolizumab）则提供了24个月的替代终点。这种实践上的差异，加之ICI疗法高昂的成本和潜在的累积毒性，使得系统性地评估两年固定疗程与持续治疗的利弊变得至关重要。

方法

本系统性综述严格遵循系统综述和Meta分析优先报告项目（PRISMA）指南，方案已在PROSPERO国际系统综述前瞻性注册库（ID: CRD42024556987）上注册。研究者检索了PubMED、Embase、CENTRAL和Web of Science等数据库自建库至2024年8月25日的相关研究。

纳入标准包括：针对成年amNSCLC患者的研究；涉及ICI单药或联合治疗；治疗最短时长为2年（或24个月，或35个周期），最长时长不限（直至疾病进展或毒性）；ICI开始治疗后至少随访3年。排除标准包括：I期或剂量探索试验；未专门报告完成至少2年ICI治疗的患者生存数据；辅助或新辅助ICI治疗；个案报告、病例系列、系统综述和Meta分析；仅评估进展后结局；使用小分子靶向治疗或实验性药物。

最终分析共纳入20项研究，包含来自11项随机对照试验（RCT）和9项真实世界证据（RWE）研究的30个队列，总计5027名患者。其中，23个队列属于两年固定治疗组（N=2051），7个队列属于持续治疗组（N=2976）。值得注意的是，所有持续治疗组的数据均来自RWE研究，因为计划治疗超过两年的RCT多为I期研究或未单独报告完成至少两年治疗患者的结局。

由于研究间存在显著的异质性和偏倚风险（使用Cochrane RoB 2工具评估RCT，使用ROBINS-I工具评估非随机研究），作者决定不进行Meta分析，而是对所有研究进行了定性综合。

结果

长期生存结果

在报告了两年固定治疗组数据的临床试验中，五年总生存期（OS）率表现出色且范围集中，从69%到83%不等，且绝大多数研究的中位OS（mOS）尚未达到。例如，KEYNOTE-042试验的六年OS率为61.8%。KEYNOTE-189、KEYNOTE-010、KEYNOTE-407、KEYNOTE-024和CheckMate 9LA等试验均报告了类似的五年高生存率。唯一报告达到mOS的是CheckMate 227试验中纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（ipilimumab）且程序性死亡配体1（PD-L1）肿瘤比例评分（TPS）<1%的队列，但其mOS也超过了5年。

来自真实世界的研究数据与RCT结果相似。Rousseau等人报告了本综述中规模最大的研究：919名接受一线帕博利珠单抗两年固定疗程治疗的患者，其六年OS率高达77.2%。其他RWE研究也报告了极高的3年或4年OS率，范围在89.2%至98.2%之间。

持续治疗组的生存数据同样令人鼓舞。Rousseau等人报告其2156名持续治疗患者的六年OS率为77%。Sun等人报告持续治疗组的四年OS率为81%。Ardin等人则报告61名持续治疗患者的四年OS率为93.1%。

两年固定治疗与持续治疗的比较

共有六项RWE研究直接比较了两年固定治疗与持续治疗的生存结局，未发现具有统计学意义的差异。Rousseau等人在对大量混杂因素进行倾向评分加权后，计算得出风险比（HR）为0.97（95% CI, 0.75-1.26）。Sun等人报告的调整后HR为1.33（95% CI, 0.78-2.25）。Ardin等人发现两组在无进展生存期（PFS）上无显著差异（HR 1.14, 95% CI, 0.54-2.30）。Kobayashi等人甚至观察到持续治疗组在24个月后的治疗失败时间（TTF-24）有缩短的趋势（HR 5.83, 95% CI, 0.76-44.63），但同样未达到统计学显著性。所有这些比较都受到观察性研究固有偏倚的限制，结论需谨慎看待。

免疫相关不良事件（irAEs）

安全性分析显示，irAEs似乎会随时间累积。在RCT中，完成两年固定疗程的患者队列的irAE发生率往往高于试验的初始全体人群，但≥3级严重事件的发生率相似或略低。例如，在KEYNOTE-189中，两年固定治疗组的irAE发生率为40.4%（初始队列为27.9%），≥3级事件发生率为12.3%（初始队列为13.4%）。KEYNOTE-407也观察到类似模式。

在比较两年固定治疗与持续治疗的RWE中，持续治疗组的irAE发生率更高。Ardin等人报告，持续治疗组中有23%的患者在两年后出现irAE，而固定治疗组仅为3%。Kobayashi等人报告，持续治疗组有24%的患者在两年后出现irAE，而固定治疗组仅为8.3%。Geier等人的小型前瞻性研究也支持这一发现。

疾病进展模式与再治疗反应

一个重要且令人欣慰的发现是，无论是在固定治疗组还是持续治疗组，许多在两年后出现疾病进展（PD）的患者在数据截止时仍然存活。并且，其中很大一部分患者能够从ICI再治疗中获益。

在KEYNOTE-010中，33名两年固定治疗后进展的患者中有20名存活，其中21名接受了帕博利珠单抗再治疗，客观缓解率（ORR）达到52.3%，15名在数据截止时仍存活。KEYNOTE-042中，33名再治疗患者的疾病控制率（DCR）为75.8%。在真实世界研究中，Sun等人报告11名再治疗患者的中位PFS为8.1个月，其中8人存活。许多进展表现为寡进展，适合接受局部治疗（如放疗或手术）。

治疗决策的实践差异

分析还发现，治疗策略的选择存在明显的机构差异。大学医院或大型学术中心更倾向于在两年时停止治疗，而社区医疗中心则更倾向于持续治疗。Rousseau等人的多变量分析确定，在中低就诊量的中心治疗是决定持续治疗超过两年的唯一独立相关因素。这种差异可能源于学术中心对最新研究证据的熟悉度更高，以及拥有多学科团队来支持此类决策。

讨论与结论

本系统综述是首个全面探讨amNSCLC患者ICI治疗两年后是否应继续治疗这一问题的研究。综合分析表明，对于在治疗两年后没有发生疾病进展的amNSCLC患者，选择停止治疗其生存结局与持续治疗相当。同时，停止治疗可以避免累积性irAEs的风险，并显著降低医疗成本和个人经济毒性。

先前CheckMate 153试验的探索性分析表明，与一年固定治疗相比，持续使用纳武利尤单抗超过一年能带来生存获益。结合本综述的结果，可以推断ICI治疗的最佳持续时间超过一年，而两年可能是一个合理的、效益达到平台期的停药时点。能够完成两年ICI治疗本身可能就是一个强烈的积极预后指标。

尽管再治疗对许多进展患者有效，但本研究强调，在两年时有计划地停止治疗是一种合理的策略，尤其适用于那些处于疾病缓解状态、耐受性良好的患者。最终决策应基于共享决策，综合考虑患者的个体情况、偏好、irAE风险和经济负担。

本综述的局限性包括RWE中不可避免的偏倚、治疗方案的异质性（如治疗线数、ICI药物和联合方案）以及缺乏PD-L1状态对结局影响的深入分析。未来需要前瞻性随机对照试验（如NICOLAS, NCT03083873）来提供更高级别的证据，进一步明确最佳治疗时长。