基于空间分辨内皮信号探索NAMPT-ITGA5轴驱动干样型胃癌免疫逃逸的机制与治疗意义

本刊推荐：针对干样型胃癌（GC）免疫检查点阻断（ICB）治疗响应率低、预后差的临床难题，研究人员开展空间分辨单细胞转录组分析，发现深部肿瘤区域内皮细胞通过VISFATIN（胞外NAMPT）-ITGA5-ITGB1信号轴驱动免疫逃逸。该轴独立于癌症相关成纤维细胞（CAF）通路，且在ICB无应答者中显著高表达，为靶向免疫抑制微环境提供了新型生物标志物与治疗策略。

　　

胃癌是全球尤其是东亚地区健康的重要威胁，其中干样型胃癌（stem-like gastric cancer）因其侵袭性强、预后差且对免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade, ICB）治疗反应不佳而备受关注。尽管既往研究提示肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）在肿瘤进展与治疗抵抗中发挥关键作用，但驱动干样型胃癌免疫逃逸的空间分布机制及细胞间通信网络仍不明确。

为系统解析这一难题，Ji-Yong Sung、Jae-Ho Cheong与Eui Tae Kim团队在《Cancer Immunology, Immunotherapy》发表研究，通过空间分辨单细胞转录组技术揭示深部肿瘤区域中内皮细胞经由VISFATIN（即胞外NAMPT）–ITGA5–ITGB1信号轴促进免疫抑制及ICB抵抗的 novel 机制。

研究主要依托五大关键技术方法：首先，收集来自5例弥漫型胃癌患者的肿瘤组织，按解剖位置分为浅表区与深部区，进行空间标注的单细胞RNA测序（scRNA-seq）；其次，基于StemID算法识别高熵细胞（high-entropy cells），从转录异质性角度界定细胞状态；第三，采用Metascape和GSVA（Gene Set Variation Analysis）开展功能富集分析与 hallmark 通路评分；第四，利用CellChat工具推断细胞间通信网络，重点解析配体-受体（ligand-receptor）互作；最后，依托TCGA-STAD和Y497（GSE84433）队列进行生存分析与ICB应答预测，验证候选基因特征的临床意义。

研究结果揭示多个层次的重要发现：

高熵细胞群体在深部肿瘤区域富集

通过scRNA-seq分析，研究团队发现高熵细胞——即转录多样性显著的细胞亚群——主要分布于肿瘤深部区域。这些细胞在细胞凋亡调控、细胞因子信号及免疫细胞活化等相关通路中显著富集，凸显深部区域作为支持细胞可塑性与恶性进展的特殊微环境生态位。

深部与浅表区域微环境存在显著差异

深部区域以内皮细胞和成纤维细胞为主，表现出细胞外基质（ECM）重塑和血管生成特征；浅表区域则富含CD8⁺ T细胞与树突状细胞等免疫细胞，提示其免疫监视功能更为活跃。深部区域中高熵细胞显著富集于血管生成、上皮-间质转化（EMT）、Hedgehog 和 Notch 信号等与肿瘤进展密切相关的通路。

干样型特征在深部成纤维细胞与内皮细胞中富集

分子亚型评分显示，干样型特征信号在深部区域的成纤维细胞与内皮细胞中高度活跃。研究人员进一步从中提取出与不良预后密切相关的基因标签SIG8（成纤维细胞来源）和SIG38（内皮细胞来源），并在独立队列中验证它们与ICB无应答显著相关。

细胞通信分析揭示内皮来源的NAMPT–ITGA5–ITGB1信号轴

研究团队通过CellChat分析发现，深部区域的内皮细胞作为主要信号发送者，通过VISFATIN（即胞外NAMPT）与表达ITGA5–ITGB1整合素的细胞（如成纤维细胞与髓系细胞）发生通信。该信号轴独立于以往关注的癌症相关成纤维细胞（CAF）介导的路径，且在ICB无应答患者与干样型胃癌中表达显著上调。生存分析进一步表明，NAMPT、ITGA5、ITGB1的高共表达与患者总体生存期缩短密切相关。

此外，本研究还发现T细胞在肿瘤微环境中呈现功能异质性：细胞毒性/组织常驻记忆T细胞（cytotoxic/TRM-like T cells）高表达CD8A、GZMB、PRF1等效应分子，主要分布于浅表区；而耗竭T细胞（exhausted T cells）则高表达PDCD1（PD-1）、LAG3、HAVCR2（TIM-3）等免疫检查点分子，更多见于深部区域。这一空间分布特征与内皮-基质信号共同构成免疫抑制微环境。

综上所述，该研究首次在空间分辨单细胞层面揭示深部肿瘤区域内皮细胞经由VISFATIN–ITGA5–ITGB1轴促进干样型胃癌免疫逃逸的作用机制，突破了过去以CAF为中心的免疫抑制研究范式，为理解肿瘤微环境的异质性与细胞可塑性提供了新视角。其所发现的内皮整合素信号通路不仅可作为预测ICB治疗反应的生物标志物，还有望成为逆转免疫治疗耐药的新靶点，对推进胃癌精准免疫治疗具有重要意义。