综述：非吸烟女性肺癌（LCINSW）：从风险因素到精准治疗

本综述系统梳理非吸烟女性肺癌（LCINSW）研究进展，重点阐释其流行病学特征、性别特异性风险因素、EGFR突变主导的分子病理机制及精准治疗策略，为探索性别易感性机制和改善患者预后提供理论框架。

　　

Abstract

非吸烟肺癌以早发性和表皮生长因子受体（EGFR）突变为主导特征，已被列为独立疾病实体，是全球癌症相关死亡的第七大原因。其发病率在全球范围内仍是重大健康问题，尤其在东亚地区且以女性群体最为显著。女性更高发病率的原因（非吸烟女性肺癌, LCINSW）尚未明确，但性别差异为遗传和环境因素的共同作用提供了有力证据。本篇综述汇总了近期关于LCINSW的研究，系统揭示其临床特征与流行病学变化、风险因素、分子病理学、治疗反应及生存情况，概述性别易感性在LCINSW中的关键作用，为改善患者预后建立理论基础，并强调需通过进一步研究持续阐明LCINSW的潜在机制。

临床特征与流行病学

LCINSW呈现出独特的临床表型，多表现为腺癌亚型，诊断年龄早于吸烟相关肺癌患者。流行病学数据显示其发病率存在明显地域差异，东亚地区发病率显著高于欧美国家，其中中国非吸烟女性群体疾病负担尤为突出。时间趋势分析表明LCINSW的年龄标准化发病率近十年呈持续上升态势，已成为公共卫生领域的新挑战。

风险因素解析

除明确的环境暴露因素如二手烟、烹饪油烟（特别是高温油炸产生的多环芳烃）、室内空气污染（PM_2.5）和氡气暴露外，遗传易感性在LCINSW发病中扮演关键角色。全基因组关联研究（GWAS）发现多个易感位点如TP63（肿瘤蛋白63）、TERT（端粒酶逆转录酶）和HLA-II（人类白细胞抗原II类）区域与LCINSW风险显著相关。激素因素也被认为重要诱因，雌激素受体信号通路通过促进细胞增殖和DNA损伤修复异常参与肿瘤发生。

分子病理特征

LCINSW的分子谱系以EGFR突变（尤其是外显子19缺失和L858R点突变）为主导，突变频率高达60-70%。其他驱动基因包括ALK（间变性淋巴瘤激酶）、ROS1（ROS原癌基因1）和RET（转染期间重排）融合事件，但发生率显著低于EGFR突变。肿瘤突变负荷（TMB）普遍较低，PD-L1（程序性死亡配体1）表达呈现异质性，这些特征直接影响免疫治疗应答模式。

治疗策略与预后

针对EGFR突变的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如吉非替尼、厄洛替尼和奥希替尼成为一线治疗选择，显著改善无进展生存期（PFS）。第三代TKI奥希替尼对T790M耐药突变展现优异疗效。对于ALK/ROS1重排患者，相应抑制剂（克唑替尼、阿来替尼）治疗有效率超80%。值得注意的是，LCINSW患者对免疫检查点抑制剂（ICI）的整体应答率低于吸烟相关肺癌，可能与低TMB和肿瘤微环境免疫抑制特性相关。

展望与挑战

性别特异性分子机制仍是未来研究重点，包括性染色体相关基因调控、雌激素信号通路与驱动基因的交互作用。大规模多组学研究（基因组学、表观基因组学、蛋白质组学）将有助于发现新的生物标志物和治疗靶点。建立LCINSW专用临床预后预测模型和完善精准医疗体系，是实现个体化治疗和提高长期生存率的关键路径。