Aβ、Tau与α-突触核蛋白互作组作为神经退行性疾病治疗靶点的整合网络分析

本研究针对阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）中Aβ、Tau和α-syn蛋白异常聚集的共病机制，通过整合蛋白质互作网络分析，系统鉴定了BACE1、PSEN1、GSK3B等关键互作蛋白及其调控模块（如磷酸化、泛素化）。研究发现这些靶点显著富集于神经退行性病变通路，为多靶点治疗策略提供了新视角。

　　

随着全球人口老龄化加剧，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）和帕金森病（Parkinson's disease, PD）等神经退行性疾病（neurodegenerative diseases, NDDs）的发病率持续攀升，成为严重影响人类健康的重大公共卫生问题。这两种疾病虽然临床表现不同，但都伴随着特定蛋白质的错误折叠和异常聚集——AD患者大脑中出现β淀粉样蛋白（Aβ）斑块和Tau蛋白神经原纤维缠结，而PD患者则存在α-突触核蛋白（α-synuclein, α-syn）组成的路易体。这些蛋白质聚集物不仅破坏神经元功能，还会引发炎症反应、氧化应激和线粒体功能障碍，最终导致神经元死亡。

令人困惑的是，越来越多的神经病理学证据表明，这些蛋白质在疾病过程中存在显著的交叉相互作用。Aβ斑块能够加速Tau和α-syn的聚集扩散，而α-syn又能促进Tau的过度磷酸化。这种复杂的"共病理"现象使得针对单一蛋白质的传统治疗策略屡屡受挫。研究人员开始意识到，必须从系统层面理解这些蛋白质之间的相互作用网络，才能找到更有效的治疗靶点。

在此背景下，研究人员在《Cellular and Molecular Neurobiology》上发表了最新研究成果，通过整合蛋白质互作组学（interactomics）方法，系统绘制了Aβ、Tau和α-syn三种关键蛋白质的相互作用网络，揭示了它们之间的共同调控机制和关键枢纽蛋白，为开发多靶点治疗策略提供了重要理论基础。

研究人员采用了一系列关键技术方法开展本研究：利用STRING数据库筛选APP、MAPT和SNCA的高置信度互作蛋白（置信度≥0.7）；通过Cytoscape进行网络拓扑分析和枢纽蛋白识别；使用CytoHubba插件基于多种中心性指标（度中心性、接近中心性等）评估蛋白重要性；借助Venny工具分析蛋白互作组的重叠情况；通过DisGeNET数据库进行疾病-基因关联分析（GDA评分≥0.5）；利用SIGNOR平台分析调控机制；采用DAVID和Enrichr进行基因本体（GO）和KEGG通路富集分析。

研究结果：

蛋白质互作网络构建与拓扑分析

研究人员首先构建了APP、MAPT和SNCA各自的蛋白质互作网络，每个网络包含100个高置信度的互作蛋白。MAPT互作网络显示出最复杂的连接特性，拥有1543条边和30.6的平均节点度，表明Tau蛋白在神经退行性疾病中处于核心调控地位。所有网络都表现出显著的PPI富集（p<1.0e-16），聚类系数为0.6，表明这些互作蛋白之间存在高度的功能相关性。

枢纽蛋白鉴定

通过多种中心性算法鉴定出每个互作网络中的前10个枢纽蛋白。APP网络中的关键枢纽包括APBB1、PSEN1和BACE1；MAPT网络中以GSK3B和CDK5为核心；而SNCA网络中PRKN、PARK7和LRRK2位居前列。这些枢纽蛋白具有高度的连接性（度值≥5）和中介中心性（≥0.5），在维持网络稳定性中起关键作用。

整合网络与交叉互作分析

将三个互作网络整合后发现了9个共同互作蛋白：APOE、PSEN1、PRNP、GAPDH、PRKN、HSPA4、TARDBP、EGFR和YWHAQ。这些蛋白成为连接Aβ、Tau和α-syn病理过程的关键分子桥梁。此外，Aβ与Tau共享12个互作蛋白，Aβ与α-syn共享10个，Tau与α-syn共享15个，揭示了不同蛋白质病理之间的密切关联。

直接互作蛋白与疾病关联

通过人类蛋白质图谱（Human Protein Atlas）鉴定了直接物理互作蛋白：APP与BACE1、APBB1、SORL1和PSEN1在脑组织中直接互作，主要位于内膜系统；MAPT与GSK3B激酶直接互作，位于核内和细胞内区室；SNCA与SNCAIP和APOE直接互作，位于细胞质和内膜系统。这些互作蛋白在神经元和胶质细胞中特异性表达。

疾病-基因关联分析

DisGeNET分析显示，APP、MAPT、PSEN1、APOE、BACE1、ACHE和TREM2与AD强烈相关（GDA评分≥0.5，DSI>0.6），而SNCA、LRRK2、PRKN、PINK1、PARK7和MAOB与PD密切关联。这些基因主要通过表达改变、翻译后修饰等机制参与疾病进程。

调控机制解析

SIGNOR分析揭示了关键的调控机制：BACE1和γ-分泌酶通过切割作用上调APP加工；GSK3B、CDK5、TTBK1和DYRK1A通过磷酸化调控MAPT；DYRK1A上调而LRRK2、GRK、SYK和PLK家族成员下调SNCA的磷酸化；PRKN通过泛素化调控SNCA。这些调控机制为靶向治疗提供了精确的干预点。

基因本体与通路富集分析

GO分析发现互作蛋白显著富集于神经元凋亡过程调控、淀粉样蛋白纤维形成和Tau蛋白结合等生物学过程；细胞成分包括神经元投射、轴突和树突；分子功能涉及Tau蛋白结合、泛素蛋白连接酶结合和Tau蛋白激酶活性。KEGG通路分析显示，神经退行性疾病-多种疾病通路（包括AD和PD）富集程度最高，其次为朊病毒病、肌萎缩侧索硬化和亨廷顿病等通路。神经突触、轴突引导和紧密连接等通路也显著富集，突显了突触功能障碍和神经元连接异常在神经退行性疾病中的核心作用。

研究结论与讨论表明，Aβ、Tau和α-syn三种蛋白质通过复杂的互作网络在神经退行性疾病中协同作用，共同驱动疾病进程。整合互作组分析不仅揭示了这些蛋白质之间的交叉对话机制，还鉴定出了一系列关键枢纽蛋白和共同互作蛋白，如APOE、PSEN1和PRKN等。这些蛋白作为分子桥梁，连接了不同蛋白质病理过程，解释了临床上AD和PD经常共存的病理基础。

研究的创新之处在于采用了系统生物学方法，将三种主要神经退行性疾病蛋白的互作组整合分析，突破了传统单一蛋白研究的局限性。发现的共同互作蛋白和调控机制为开发同时靶向多种病理蛋白的治疗策略提供了新思路。例如，针对APOE或同时调控磷酸化和泛素化过程的治疗策略，可能比单一靶点治疗更加有效。

然而，研究人员也指出本研究的主要局限性在于这些预测的蛋白质相互作用尚需实验验证。未来的研究需要在疾病相关的细胞模型和动物模型中验证这些互作关系的功能重要性，特别是那些连接不同蛋白质病理的共同互作蛋白。此外，整合多组学数据和遗传变异信息将有助于推进个性化医疗 approaches。

总之，这项研究为我们理解神经退行性疾病的复杂分子机制提供了重要见解，提出了靶向蛋白质互作网络而非单一蛋白质的新治疗范式，为开发更有效的神经退行性疾病治疗策略奠定了坚实基础。通过干预这些关键互作蛋白和调控机制，可能能够同时调节多种病理蛋白的异常聚集，从而更有效地延缓或阻止疾病进展。