迷走神经刺激联合生酮饮食治疗儿童发热感染相关癫痫综合征：疗效与长期预后研究

本刊推荐：针对发热感染相关癫痫综合征（FIRES）急性期癫痫控制难、长期预后差的问题，研究人员开展了迷走神经刺激（VNS）联合生酮饮食（KD）的回顾性疗效研究。结果表明，联合治疗可显著降低急性期癫痫发作频率（P=0.002）并改善长期神经功能预后（改良Rankin评分，P=0.002），为FIRES的急性期干预提供了新的治疗策略。

　　

在儿童神经疾病领域，发热感染相关癫痫综合征（Febrile Infection-Related Epilepsy Syndrome, FIRES）堪称一场突如其来的风暴。这种被归类为新发难治性癫痫持续状态（NORSE）亚型的严重疾病，常在既往健康的儿童遭遇发热感染后爆发，迅速演变为超级难治性癫痫持续状态（Super Refractory Status Epilepticus, SRSE）。患者不仅对多种抗癫痫药物（ASM）和麻醉剂表现出顽固耐药性，更可能因持续癫痫发作导致严重神经功能损伤，留下长期认知与运动障碍，死亡率高达10%-30%。面对这一临床急症，医生们往往陷入治疗困境：如何快速终止癫痫持续状态？如何改善患者长期预后？传统治疗手段效果有限，亟需探索新的治疗策略。

以往研究表明，生酮饮食（Ketogenic Diet, KD）作为一种高脂肪、低碳水化合物和蛋白质的饮食疗法，可通过产生酮体（如β-羟基丁酸）抑制神经炎症和调节神经元兴奋性，对难治性癫痫显示出一定疗效。而迷走神经刺激（Vagus Nerve Stimulation, VNS）作为神经调控技术，通过电刺激迷走神经影响脑内神经递质释放和神经网络活动，也被用于难治性癫痫的治疗。但两者联合应用是否能为FIRES患者带来额外获益？这一问题尚未得到系统解答。

为此，复旦大学附属儿科医院神经科团队开展了一项回顾性研究，比较了VNS联合KD与单独KD治疗儿童FIRES的疗效和长期预后，研究成果发表在《Child's Nervous System》2025年第41卷上。该研究通过对18例FIRES患儿的临床数据分析，揭示了联合治疗在急性期癫痫控制和长期功能预后方面的潜在优势。

研究采用的关键技术方法包括：1）通过连续视频脑电图（cEEG）监测量化癫痫负荷（Seizure Burden），包括每小时平均发作次数（AS）和电发作持续时间占比（ESD）；2）采用改良Rankin量表（mRS）评估长期神经功能结局；3）应用逆概率加权模型（IPW）和线性混合模型控制基线混杂因素；4）所有患者均接受标准化KD initiation protocol（3天 fasting后4:1比例启动）和VNS手术植入（刺激参数：输出电流0.2-0.5 mA，脉宽500 μs，频率30 Hz）。

研究结果

临床特征分析

18例患儿（男女各9例）中位发病年龄8.1岁，均表现为局灶性发作和全面性强直-阵挛发作（GTCS）。干预前癫痫负荷极高：中位AS达3.0次/小时，中位ESD为65.5%。所有患者均需重症监护（ICU）和机械通气支持，中位麻醉时间58.5天，机械通气时间39.5天，ICU停留时间65.5天，住院时间74.5天。4例接受VNS+KD联合治疗，14例仅接受KD治疗。

癫痫发作 outcomes

线性混合模型分析显示，VNS+KD组在干预后各时间点的AS显著低于KD组（β=-4.958, P=0.002）。

然而两组在ESD（电发作持续时间占比）和癫痫持续状态（SE）持续时间上无显著差异。次要指标（机械通气时间、麻醉时间、ICU和住院时间）也未见组间差异。

长期功能预后

中位随访7.1年后，mRS评估显示：55.6%患儿存在中度至重度残疾，16.7%死亡。VNS+KD组功能结局显著优于KD组（β=-0.635, P=0.002）。

多因素分析发现较早发病年龄与不良预后显著相关（OR=2.668, P=0.045），而干预时机、住院时间等因素未显示预后预测价值。

讨论与结论

本研究证实FIRES患儿急性期面临严重癫痫负荷和漫长ICU病程，长期预后普遍较差。联合治疗组在癫痫频率控制和功能结局方面的优势可能源于VNS和KD的双重作用机制：KD通过酮体代谢抑制IL-1β等炎症因子，减轻神经炎症；VNS则通过调节神经递质和神经网络活动，抑制癫痫扩散和发作。两者协同可能在不同层面干预FIRES的病理生理过程——既有VNS对神经网络同步化的快速调节，又有KD对免疫炎症反应的持续抑制。

值得注意的是，虽然联合治疗显著降低了癫痫发作频率，但未缩短电发作总时长和住院时间，这可能与FIRES本身病理严重性和样本量较小有关。此外，发病年龄越小预后越差的发现，提示年幼儿童神经系统对持续癫痫损伤更为敏感。

研究的局限性包括回顾性设计、单中心小样本、KD启动时间较晚（中位16.5天）以及功能评估工具（mRS）对认知功能刻画不足等。但考虑到FIRES的罕见性和重症特征，前瞻性随机对照试验实施困难，本研究为联合治疗提供了初步证据。

结论认为，对于无法及时获得阿那白滞素（anakinra）等免疫治疗的FIRES患儿，急性期采用VNS联合KD治疗可能是一种可行的替代策略，有望改善癫痫控制和长期神经功能结局。这一发现为FIRES的临床决策提供了新思路，值得更大规模研究进一步验证。