病理学家式可解释AI：前列腺癌格里森分级的透明化诊断新纪元

本研究针对前列腺癌格里森分级中存在的主观性强、观察者间差异大以及传统人工智能方法缺乏可解释性等问题，开发了一种基于概念瓶颈结构（concept-bottleneck）的U-Net模型GleasonXAI。该模型利用54位国际病理学家标注的组织微阵列图像数据，通过软标签训练方式有效捕捉诊断不确定性，在保持高分割精度（Dice评分：0.713±0.003）的同时提供符合病理学术语的直观解释。这项研究为高主观性医学任务提供了可解释AI新范式，并公开了大规模标注数据集推动相关研究发展。

　　

前列腺癌是全球男性健康的重大威胁，2020年新增病例约150万例。目前临床主要采用格里森分级系统（Gleason grading system）评估肿瘤侵袭性，该系统根据腺体结构特征将肿瘤分为1-5级（其中1-2级已与3级合并），最终评分为主要和最高级模式之和（6-10分）。尽管广泛应用，该体系存在采样偏差和主观评估等局限性，导致不同病理学家间存在显著观察差异（interobserver variability）。

近年来人工智能（AI）在格里森分级中展现出巨大潜力，但传统端到端模型存在"黑箱"问题，其决策过程缺乏透明度，临床应用中可能产生确认偏误（confirmation bias）。虽然事后可解释性技术（如CAM、Grad-CAM、LIME等）能生成热力图提示关键区域，但这些方法往往提供的是形态学关联模糊的"伪解释"，且需要专业知识解读，更重要的是指示区域未必与实际癌变模式对应，而可能反映神经网络学到的无关统计关联。

为解决这些根本性限制，研究团队开发了病理学家式可解释AI系统GleasonXAI。该系统采用概念瓶颈策略的U-Net架构，直接预测与格里森模式对应的组织学特征，提供基于形态学的直观解释。研究汇集了来自10个国家54位病理学家的专业标注，构建包含1,015个组织微阵列（TMA）核心图像的数据集，采用详细模式描述进行标注，并使用软标签（soft labels）训练以捕捉数据不确定性。

关键技术方法包括：使用ImageNet预训练的EfficientNet-B4编码器的U-Net架构；基于Otsu阈值化和形态学操作的前景分割；自定义SoftDiceLoss损失函数处理软标签；采用滑动窗口策略进行测试推理；使用Fleiss' kappa等统计方法评估观察者一致性。数据集来源包括TissueArray.com（595图像）、Arvaniti等（641图像）和Gleason19挑战赛（331图像）。

Pathologist characteristics

54位参与研究的病理学家来自国际多中心，中位临床经验15年（范围1-35年），其中28人拥有≥15年丰富经验。每周签署前列腺癌病例中位数为15例（范围<10-75例），47人负责解释性标注，6人负责格里森分级标注，1人参与初始术语制定。

Dataset characteristics

标注数据集包含55.76%图像含格里森3级（566/1015），74.48%含4级（756/1015），32.32%含5级（328/1015）。在解释和子解释层面，图像类别分布呈现较大变异（57-729幅），但经典解释类别分布更为均衡。

Agreement between pathologists varies depending on histopathologic pattern

图像级格里森模式评估显示较高一致性（Fleiss' kappa 0.23-1.00），但在具体组织学模式（即解释类别）上共识较低。某些特征如poorly formed glands（76.13%一致）和individual glands表现良好，而glomeruloid glands和single cells等罕见模式则很少获得多位标注者共识。

Pixelwise agreement between raters is lower in minority classes

像素级分析显示，97.54%前景像素在格里森模式层面可获得唯一多数投票，但在解释层面降至86.41%，子解释层面进一步降至67.76%。罕见类别如comedonecrosis、single cells等中，88.46-94.96%标注像素仅由单一位标注者标记。

Model development and evaluation

软标签方法显著改善模型性能，SoftDiceLoss在解释训练中表现最佳。与直接训练格里森模式的分割方法相比，GleasonXAI在保持分割质量（Dice: 0.713±0.003 vs. 0.691±0.010）的同时提供可解释输出。模型预测与病理学家标注高度吻合，不同格里森模式间混淆极少，误分类主要发生在相邻级别之间。

GleasonXAI generates detailed segmentation maps

可视化分析证实模型能生成高质量分割图，整合各标注元素，甚至预测多位病理学家未标注的精细细节，表明模型能捕捉细微结构特征而非受粗糙标注干扰。

研究结论表明，GleasonXAI成功实现了格里森分级的透明化AI辅助，通过直接识别和描绘预定义组织学特征提供直观解释。软标签训练有效解决了高观察者变异下的学习难题，在保持分割精度的同时避免了可解释性与性能的权衡（performance-interpretability trade-off）。该研究公开发布了最大规模的局部化格里森模式解释数据集，为高可变性医学任务的可解释AI研究奠定基础。虽然模型在极罕见类别（如comedonecrosis）预测方面存在局限，但这主要源于这些类别在训练数据中的极端稀有性和高标注变异。未来工作可针对这些少见模式进行定向数据收集，进一步提升模型临床实用性。