综述：运动、昼夜节律与肌肉再生：健康老龄化的路径

本综述深入探讨了运动作为昼夜节律（Circadian Rhythms）的强大调节因子（Zeitgeber），如何通过与核心时钟基因（如BMAL1、CLOCK、PER、CRY）的相互作用，影响衰老过程中的肌肉再生过程。文章系统性地阐述了衰老如何导致昼夜节律紊乱（如相位前移、振幅减弱）和肌肉减少症（Sarcopenia），并创新性地提出了“时序适应性框架”（Chrono-adaptive Framework），主张通过时序运动（Chrono-exercise）策略，即根据个体生物钟类型（Chronotype）和预期目标（如强化中央节律或优化外周合成代谢）来安排运动时间，以协同改善睡眠、营养（Chrono-nutrition）和卫星细胞（Satellite Cells）功能，最终为延缓肌肉衰老提供非药物干预新思路。

　　

1 引言

肌肉结构与功能的维持对于支持健康老龄化和独立生活至关重要。肌肉减少症（Sarcopenia）是一种与年龄相关的肌肉质量和力量进行性丧失的疾病，是导致老年人受伤风险增加、活动能力下降和死亡率升高的主要因素。这些生理功能受到昼夜节律的调节，这是一个内在的、近24小时的生物钟，它协调着睡眠-觉醒周期、激素分泌和代谢稳态等关键过程。肌肉再生是受损肌肉组织修复和重建的过程，对终身维持肌肉健康至关重要，但其效率会随着年龄增长而下降。运动作为一种公认的非药物干预手段，有可能同时影响昼夜节律和肌肉再生过程。

老年人常常经历昼夜节律的紊乱和肌肉再生能力的下降，这极大地促进了肌肉减少症的发展并导致生活质量显著下降。鉴于肌肉减少症在老年人群中的流行率日益增加，寻找有效的策略来对抗这种衰退至关重要。运动作为一种可改变的生活方式因素，提供了一个充满前景的干预途径。

2 昼夜节律的科学

作为一个重要的生物系统，昼夜节律控制着大量生理和行为活动的时间安排，其运作周期大约为24小时。该系统的中心是位于大脑下丘脑区域的视交叉上核（Suprachiasmatic Nucleus, SCN）。SCN作为中央起搏器，解读来自视网膜的光信息，并确保身体内部时间调节系统的协调。

生物钟不仅存在于中央的SCN，也存在于全身的外周组织，包括骨骼肌。这些外周钟能够自主运作，维持其自身的节律活动。然而，它们与中央钟和外部环境的同步对于整体生理协调至关重要。SCN作为中央起搏器的角色，以及外周组织中局部振荡器的存在，确保了全局协调与组织对环境信号特异性反应之间的平衡。

这些近似24小时周期的昼夜节律的调节，由复杂的分子过程控制，涉及核心时钟基因，如BMAL1、CLOCK、PER（Period）和CRY（Cryptochrome）。这些基因参与了连接转录和翻译的反馈环路。BMAL1和CLOCK蛋白通过形成异源二聚体，与靶DNA序列结合，促进PER和CRY基因的表达。一旦PER和CRY蛋白在细胞质中积累，它们就会转运到细胞核内并抑制BMAL1/CLOCK复合体的功能，从而有效地抑制其自身基因的表达。这种负反馈循环导致了周期性的基因表达模式，从而支配了昼夜节律的生物过程。

昼夜节律系统并非仅由内部机制驱动；它显著地受到环境线索（称为“授时因子”，Zeitgebers）的影响，这些线索用于引导或重置身体的内部计时机制。最有效的授时因子是光线，由眼睛检测并传递至SCN。除光线外，进食时间（饮食）和体力活动（运动）等因素也能有效地作为授时因子，对外周钟产生特别的影响。外周钟对这些非光线索（尤其是运动）的敏感性表明，生活方式干预可以直接影响组织特异性的昼夜节律，可能为受昼夜节律紊乱影响的病症提供靶向治疗益处。

3 骨骼肌与生物钟

骨骼肌组织拥有一个内部的昼夜节律钟，这体现在肌肉细胞中核心时钟基因的表达上。当地的昼夜节律钟协调着肌肉内多个基因的定时表达，这些基因参与关键过程，如肌肉发育、肥大（生长）、代谢（利用葡萄糖和脂质获取能量）和修复。这些时钟控制基因的例子包括MyoD（肌肉分化的关键调节因子）和参与能量利用的基因如Ucp3。

功能性的昼夜节律在骨骼肌中的存在对其生理活动具有重大意义。肌肉钟影响整个昼夜周期中肌肉功能的各个方面，例如肌肉力量和爆发力，这些往往在下午晚些时候或傍晚达到顶峰。它还调节葡萄糖和脂质的代谢，确保在适当的时间有能量底物可用以支持肌肉活动。此外，肌肉昼夜节律钟还参与肌肉组织在受伤或运动后修复和再生的能力。肌肉特异性基因受昼夜节律的调节，突出了活动时间安排的重要性，例如运动，可以通过与这些节律过程相互作用而深刻地影响肌肉适应和表现。

除了在肌肉组织内的局部功能外，一个功能良好的肌肉钟还与整体代谢健康密切相关。它有助于维持胰岛素敏感性，使细胞能够响应胰岛素并从血液中摄取葡萄糖，同时调节肌肉细胞对葡萄糖的吸收。肌肉钟与代谢健康之间的这种联系，强化了维持肌肉中良好调节的昼夜节律对于避免代谢紊乱和优化身体能量利用的重要性。相反，肌肉钟的紊乱可能导致肌肉功能和修复受损，可能促成肌肉减少症中观察到的与年龄相关的肌肉质量和力量下降。

4 衰老对昼夜节律和肌肉的影响

衰老过程通常伴随着昼夜节律的显著改变。一个常见的变化是相位前移，即老年人倾向于将他们的睡眠-觉醒周期提前，导致更早的就寝时间和更早的起床时间。此外，这些节律的振幅（描述每日波动峰值与谷值之间差异的指标）通常会随着年龄增长而减弱，导致生理过程的每日波动不那么明显。老年人的睡眠模式也往往变得更加碎片化，夜间觉醒增加，深度恢复性睡眠时间减少。这些与年龄相关的昼夜节律变化被认为是由多种因素共同引起的，包括视交叉上核（SCN）这个中央起搏器的改变，以及对外部时间线索（如光线）敏感性的降低。

衰老同时伴随着骨骼肌质量、力量和功能的进行性丧失，这种情况被称为肌肉减少症（Sarcopenia）。这种肌肉质量的下降可能导致严重的功能残疾，增加跌倒的可能性，并限制活动能力和独立性。多种因素共同促进了肌肉减少症的进展，包括体力活动减少、饮食不足、炎症增加、激素变化，以及重要的是，昼夜节律紊乱。

昼夜节律中这些与年龄相关的变化与肌肉之间的相互作用可以形成一个负反馈循环，即身体内部时钟的紊乱会进一步损害肌肉健康和再生，可能加速肌肉减少症的进程。在老年人中，碎片化的睡眠和深度睡眠减少会影响关键合成代谢激素的水平，如生长激素和睾酮，这些激素在肌肉蛋白质合成和恢复中起着至关重要的作用。昼夜节律和肌肉再生中这些与年龄相关的损伤相结合，突显了在老年人中维持肌肉健康所面临的重大挑战，并表明同时针对这两个方面的干预措施可能是最有效的方法。在许多老年人中观察到的较早的昼夜节律相位也可能影响他们进行体育活动的理想时间以及运动对其昼夜节律系统的影响，这表明需要针对特定年龄的运动建议。此外，老年人昼夜节律振幅的降低可能使他们更容易受到昼夜节律紊乱的负面影响，并且可能对运动作为其内部时钟调节剂的反应性降低。与年龄相关的低度炎症和昼夜节律紊乱之间的相互作用可以进一步损害肌肉功能和再生，这突出了同时解决这两个相互关联因素的干预措施的重要性。

5 运动作为授时因子

除光线外，体力活动作为一种强大的非光授时因子，能够引导昼夜节律，尤其是在骨骼肌等外周组织中。不同类型的运动，以及其强度和时间，可以对关键的昼夜节律标志物产生不同的影响。例如，虽然傍晚运动可以延迟褪黑激素节律并提高核心体温，但研究一致表明，这些生理变化通常不会对后续睡眠质量产生负面影响，甚至可能改善睡眠。相反，长期进行早晨运动往往会降低醒后的皮质醇水平并提高睡眠质量。高强度的体力活动，即使在晚上只进行一次，也可以抑制支持睡眠的激素——褪黑激素的产生。

运动时间对于影响昼夜节律相位变化的方向和幅度至关重要。研究表明，早晨运动通常会引起相位提前，将昼夜节律转移到更早的时间，尽管需要注意的是，这项基础性研究大部分是在年轻人群中进行的。由于与年龄相关的昼夜节律振幅和对授时因子敏感性的变化，这种变化的幅度在老年人中可能有所不同。相反，傍晚运动可能会导致某些人的相位延迟，尽管效果可能因个体的生物钟类型而异。

在分子尺度上，运动有潜力影响中央SCN和外周组织（如骨骼肌）中的生物钟。它已被证明可以改变 essential clock genes（包括BMAL1和PER2）的表达。运动诱导的因素，如热量、糖皮质激素释放和机械负荷，可能在引导结缔组织的昼夜节律中起关键作用。运动引导可能触发分子通路，如AMPK（AMP活化蛋白激酶）激活和HIF-1α（缺氧诱导因子1-α）的诱导，这些可以调节时钟蛋白的稳定性和昼夜节律基因的表达。运动还可以作为骨骼肌等外周组织中外周钟的同步器，可能有助于重置紊乱的节律。

运动与睡眠质量之间的双向关系对于调节昼夜节律至关重要。规律的体力活动通常通过帮助调节昼夜节律、减轻压力和促进放松来促进更好的睡眠。然而，对于某些人来说，离就寝时间太近进行剧烈运动可能会由于体温升高和警觉性提高而具有干扰性。这引起了人们对定制运动处方的关注，该处方需要考虑一个人的生物钟类型和预期目标。运动独立于中央钟而引导外周钟的能力表明，定制的运动干预措施可能有效地增强受昼夜节律紊乱影响的特定组织的功能。此外，运动与睡眠质量之间的相互作用至关重要，因为改善的睡眠可以强化健康的昼夜周期，而适时的运动有助于更好的睡眠。

6 运动与肌肉再生

体力活动，重点是抗阻和耐力训练，在刺激肌肉再生方面起着重要作用。这个过程包括激活肌肉蛋白质合成、刺激卫星细胞（特殊的肌肉干细胞）以及随后肌肉纤维的再生和扩张。运动触发各种有助于肌肉再生的分子通路，包括氧化应激的产生、肌肉细胞内的代谢重编程以及microRNAs的参与。

位于肌纤维的肌膜（肌肉细胞膜）和基膜之间的卫星细胞是肌肉再生过程的重要组成部分。响应于运动造成的肌肉损伤，静止的干细胞被激活、增殖并分化成成肌细胞，这些成肌细胞要么与现有的受损纤维融合，要么形成新的肌肉纤维，从而促进肌肉组织的修复和再生。

不同类型的运动可以以不同的方式影响肌肉再生。耐力运动，包括跑步和骑自行车等活动，诱导肌肉纤维类型再生并增强肌肉细胞内的线粒体生物发生，支持受伤后的肌肉恢复。抗阻训练，即身体对抗外部阻力的训练，在刺激肌肉肥大方面特别有效，有助于增加肌肉尺寸和力量。

运动后允许足够的恢复时间对于身体恢复和适应训练期间引入的压力至关重要。在恢复期间，身体致力于补充能量储备、修复肌肉损伤并将激素水平恢复到基线。没有足够的休息，身体可能没有足够的时间完全恢复，可能导致受伤或表现下降。因此，运动通过多种途径成为肌肉再生的有效刺激物，突出了其对抗与衰老和其他状况相关的肌肉损失的治疗潜力。运动激活卫星细胞是这一过程的关键步骤，表明旨在增强卫星细胞功能的干预措施可以改善肌肉修复能力，尤其是在其活动可能受损的老年人中。运动后需要充分恢复，强调了平衡训练负荷与足够休息以允许肌肉修复和防止过度训练的重要性，特别是在恢复速度可能较慢的老年人中。

7 老年人中的相互作用

运动诱导肌肉再生的能力可能受到年龄的影响。老年人可能在其对运动的肌肉再生反应中出现损伤，包括卫星细胞活动减少和肌肉蛋白质合成速率减弱。具体来说，先前讨论的与年龄相关的昼夜节律紊乱可以减弱对运动的合成代谢反应，从而损害肌肉再生。例如，老年人中常见的紊乱睡眠模式可能对肌肉修复过程必需的合成代谢激素水平产生负面影响。

鉴于这些挑战，策略性地计时运动成为一种潜在的应对措施。通过仔细考虑体力活动的时间，可能能够以优化其肌肉再生能力的方式调节老年人的昼夜节律。昼夜节律和肌肉再生中与年龄相关的缺陷的相互作用，对维持老年人肌肉健康构成了重大挑战，表明同时解决这两个方面的干预措施可能最有效。运动时间似乎是优化该人群肌肉再生的关键因素，可能通过将体力活动与更有利于肌肉修复和生长的昼夜节律相位对齐来实现。尽管关于老年人中昼夜节律、运动和肌肉再生相互作用的研究仍在不断发展，但显然需要针对这一特定人群的进一步研究。

8 一个概念模型：衰老中肌肉健康的时序适应性框架

为了综合所讨论的复杂相互作用，我们提出了衰老中肌肉健康的时序适应性框架。该模型提供了一个概念基础，用于理解定时运动干预如何减轻与年龄相关的肌肉衰退。该框架假定，通过调整运动时间以实现特定的生物学目标：要么强化中央节律，要么利用外周功能峰值窗口，可以显著增强老年人运动的效果。

该框架建立在两个主要通路上：

1. 1.
   中央节律强化：早晨运动被提议作为中央SCN时钟的强大授时因子。这有助于纠正衰老中常见的相位前移和减弱的振幅，从而改善睡眠结构并恢复更强大的合成代谢激素环境（例如，夜间生长激素释放）。这种系统性效应为肌肉修复创造了更有利的内部环境。
2. 2.
   外周合成代谢优化：下午/傍晚运动被提议与外周肌肉钟功能、神经肌肉表现和核心体温的自然峰值保持一致。通过利用肌肉在生理上最准备接受合成代谢挑战的时期，这种时间安排可能直接最大化肌肉蛋白质合成和卫星细胞激活的局部刺激。
   通过基于这些通路策略性地选择运动时间，该模型表明可以对抗衰老的合成代谢抵抗并促进更有效的肌肉再生。

9 针对老年人肌肉健康的时序运动

必须首先声明，以下建议主要从机制研究、短期试验和年轻人群的研究中推断而来。目前缺乏确凿的、长期的临床试验来明确确定对抗老年人肌肉减少症的最佳运动时间。因此，这些建议应被解释为指导未来研究和个性化方法的理论框架，而不是明确的临床指南。

根据当前研究，老年人运动的最佳时间可能取决于所需的生理结果，这植根于分子节律。例如，早晨运动对于强化SCN中的中央钟可能特别有效。在分子水平上，这种强大的授时因子输入有助于稳定核心时钟基因（如Per2）的表达，导致 robust cortisol awakening response 和 properly timed melatonin suppression。这种中央对齐改善了睡眠质量，进而促进合成代谢激素（如生长激素）的夜间释放，为肌肉修复创造了有利的系统环境。此外，在早期活动阶段进行运动与转录激活因子BMAL1的自然峰值表达相一致，BMAL1是肌肉能量利用所必需的代谢通路的主要调节因子。

相反，将抗阻训练安排在下午晚些时候或傍晚早期可能更好地与外周肌肉钟的节律保持一致。这一时期通常与参与糖酵解、线粒体功能和肌肉收缩性的基因表达峰值相对应，为观察到的下午力量和爆发力峰值提供了分子基础。此外，一些证据表明，关键的合成代谢信号通路mTORC1（肌肉蛋白质合成的关键驱动因子）可能在活动阶段后期对抗阻训练的刺激更敏感， potentially leading to greater hypertrophic gains。一项针对老年人的研究还发现，下午运动在改善姿势控制方面更有效，突出了此时间安排的功能益处。

在推荐运动时间时，个体生物钟类型的重要性怎么强调都不为过。晚生物钟类型的人自然有较晚的睡眠-觉醒周期，可能会发现傍晚运动更合适，并且可能有益于诱导相位提前。相反，早生物钟类型的人可能会在早晨活动中获得更好的结果，并且应可能避免剧烈的晚间锻炼，以免进一步延迟他们的昼夜节律。

对于寻求优化肌肉再生并调整其昼夜节律的老年人，可以提出一些实用建议。定期进行中等强度的有氧运动，例如在大多数日子里快走30分钟或更长时间，通常有益于总体健康和睡眠模式。定期进行抗阻训练，涉及主要肌肉群的激活，每周不少于2天，对于维持和增强肌肉组织至关重要。可以尝试这些锻炼的时间，以查看什么对个人感觉最好，以及它如何影响他们的睡眠和能量水平。避免在临近就寝时进行剧烈运动的建议很常见，基于其可能干扰睡眠入睡的可能性。然而，这种观点并未得到普遍支持，文献中存在相互矛盾的证据。事实上，一些研究报告称，晚间运动可以在不对睡眠质量造成损害的情况下进行，甚至可能通过增强深度慢波睡眠而对老年人有益。这种差异突出表明，个体反应可能存在显著差异，可能受个人生物钟类型、健康水平和运动强度等因素的影响。因此，虽然像瑜伽或轻度拉伸这样的低冲击活动非常适合晚间放松，但高强度晚间运动的适宜性应基于个体情况确定，而不是广泛劝阻。

为维持老年人的肌肉功能，已建立的运动方案建议每周至少参加2天肌肉强化 routine，重点关注主要肌肉群的全面参与。强度应为中等到高强度，使用允许每组进行6-12次重复的重量或阻力。坚持定期运动 routine 的一致性对许多人来说比一天中的具体时间更为关键。根据老年人的自然昼夜节律定制运动时间可以增强运动干预对肌肉健康的效果，并可能通过与其能量水平和偏好保持一致来提高依从性。虽然可以提出一般性建议，但老年人肌肉再生的最佳运动时间可能取决于个体因素（包括生物钟类型、睡眠模式、健康状况和生活方式）的复杂相互作用。

10 睡眠与营养的作用

确保充足的睡眠极大地有助于肌肉愈合和再生所涉及的生理过程。睡眠期间的生长激素活动是肌肉组织恢复和结构更新的关键机制。相反，睡眠障碍会扰乱昼夜节律，可能阻碍肌肉再生过程。维持适当的睡眠卫生——以稳定的睡眠时间和宁静的睡前活动为特征——对于促进老年人的肌肉健康至关重要。

在均衡饮食中摄入足够的蛋白质是促进肌肉蛋白质合成和肌肉组织恢复的基础。每餐摄入25至30克蛋白质可能有助于预防肌肉减少症。此外，营养摄入的时间，一个被称为时序营养（Chrono-nutrition）的概念，可以影响昼夜节律和肌肉代谢。策略性地计时的蛋白质摄入——无论是与昼夜节律线索一致还是在运动后——在激活负责启动肌肉蛋白质合成的通路中发挥作用。将进食限制在生物活跃时间有可能恢复骨骼肌中基因表达的适当时间模式。优化睡眠和营养是支持运动以促进老年人肌肉健康的重要补充策略，通过支持肌肉再生和健康的昼夜节律。根据时序营养的原则，使营养时间与昼夜节律系统协调一致，可以进一步优化老年人的肌肉再生和代谢健康。

11 结论与未来方向

总之，运动、昼夜节律和肌肉再生之间的相互作用对于健康老龄化至关重要。正如我们提出的时序适应性框架所概述的，定时运动作为一种强大的非药物工具，可以对抗与年龄相关的昼夜节律和合成代谢信号紊乱。通过使体力活动与内部生物节律保持一致，有可能增强肌肉修复并对抗肌肉减少症。昼夜节律和肌肉生理学中与年龄相关的变化创造了一个具有挑战性的 scenario，但可以通过战略干预来克服。根据生物钟类型和治疗目标设计的定时运动干预，可以作为可行的非药物工具，重新校准紊乱的昼夜节律模式并促进肌肉愈合过程。运动、昼夜节律、睡眠和营养之间的相互作用强调了采取整体方法促进老年人群肌肉健康的必要性。

虽然承认支持证据仍然是初步的，但从本报告中得出的见解提供了有意义的应用，可以指导促进老年人健康的实践干预。调整运动 routine 以与其自然昼夜节律保持一致，例如考虑早晨运动以促进相位提前和潜在的睡眠益处，或下午/傍晚早期运动以利用肌肉力量峰值，可以增强体力活动的有效性。关注个体生物钟类型并避免临近就寝时进行剧烈运动，对于优化昼夜节律对齐和睡眠质量也很重要，这对肌肉健康至关重要。

持续的研究应旨在探索老年人中运动、生物节律和肌肉恢复之间相互作用的基本维度，以提供对这种复杂关系更清晰的见解。未来的纵向研究应侧重于评估具有一致时间的运动对老年人群肌肉健康和昼夜节律标志物的长期影响。进一步的临床试验对于检验时序运动干预在预防和管理肌肉减少症中的作用至关重要。对连接运动、肌肉中昼夜节律调节以及衰老过程中肌肉干细胞行为和再生最终影响的分子通路的持续研究，对于全面理解是必要的。关于定时运动、睡眠优化策略和时序营养对老年人肌肉健康的综合益处的研究，可能会带来更全面有效的干预措施。最后，调查个体生物钟类型对老年人群时序运动干预反应的影响的研究，对于制定个性化建议至关重要。