综述：值得思考的问题：益生菌对帕金森病患者小胶质细胞活性的调节作用

《Frontiers in Molecular Neuroscience》：Food for thought: probiotic modulation of microglial activity in Parkinson's disease

肠道菌群失调通过影响微胶质活性引发神经炎症和α-突触蛋白异常聚集，益生菌可能通过调节菌群平衡、增强短链脂肪酸合成及修复肠屏障来改善帕金森病症状，但需更多临床证据验证其神经保护机制。

　　肠道与大脑之间的联系（即肠-脑轴，GBA）在帕金森病（PD）的研究中正变得越来越重要。近年来，科学家们对肠道微生物群（GM）如何影响大脑健康，尤其是与神经炎症和多巴胺能神经元退化相关的微胶质细胞活动，产生了浓厚的兴趣。微胶质细胞是大脑中的主要免疫细胞，它们不仅在神经发育和突触修剪中发挥关键作用，还持续监测中枢神经系统（CNS）的状态，对损伤或感染作出反应。研究表明，肠道微生物群的失衡（即肠道菌群失调，GM dysbiosis）可能导致免疫系统紊乱，进而影响微胶质细胞的功能，使它们更容易进入促炎状态，从而加剧神经炎症和神经退行性病变。

肠道菌群失调通常表现为有益菌种减少和促炎菌种增加，这不仅影响肠道屏障的完整性，还可能引发全身性免疫反应。当肠道屏障受损时，微生物代谢产物和病原体相关分子模式（PAMPs）如脂多糖（LPS）可能进入肠道黏膜和全身循环，进一步激活免疫系统，促进微胶质细胞的促炎激活。这种机制在帕金森病的发病过程中尤为关键，因为微胶质细胞的慢性激活被认为是疾病进展的重要因素之一。例如，研究发现，帕金森病患者肠道中某些有益菌种如短链脂肪酸（SCFAs）生成菌减少，而促炎菌种增多，这种变化可能与微胶质细胞的促炎状态和α-突触核蛋白（αSyn）的异常折叠及传播密切相关。

在动物模型中，补充益生菌已被证明可以恢复肠道菌群的平衡，增强短链脂肪酸的产生，改善肠道屏障功能，并调节免疫反应。这些益生菌的干预作用不仅限于局部肠道健康，还可能通过肠-脑轴影响大脑中的微胶质细胞活动，从而减少促炎反应、降低αSyn聚集，并改善运动功能。例如，在α-突触核蛋白过表达的小鼠模型中，益生菌的使用显著降低了微胶质细胞的反应性，并减轻了神经炎症。此外，某些益生菌还能通过增强肠道屏障功能和减少LPS的释放，降低其对微胶质细胞的激活作用，从而保护神经元免受炎症损伤。

尽管动物实验提供了有力的证据，但人体研究仍较为有限。目前，针对帕金森病患者的益生菌补充研究主要集中在改善胃肠道症状和非运动症状上，例如便秘、认知障碍和抑郁。这些研究初步表明，益生菌可能对全身性炎症和神经免疫信号有积极影响，但直接证明其对大脑微胶质细胞的调控作用仍需更多数据支持。因此，未来的临床研究需要更系统地评估益生菌对微胶质细胞的影响，以及它们在疾病修饰中的潜力。

值得注意的是，帕金森病的发病过程可能涉及肠道与大脑之间的双向通信。肠道中的αSyn异常折叠和聚集可能通过特定的机制传播到大脑，而微胶质细胞的促炎状态也可能反过来加剧这种病理过程。例如，研究发现，肠道中的LPS可以通过血脑屏障进入大脑，激活微胶质细胞并促进炎症反应。此外，迷走神经作为肠道与大脑之间的直接通路，可能在传递微生物信号方面发挥重要作用。通过迷走神经的干预，如切断迷走神经，可以阻断某些益生菌对大脑的有益影响，进一步说明了肠道与大脑之间的密切联系。

在临床应用方面，益生菌作为一种非侵入性、低风险的干预手段，展现出巨大的治疗潜力。它们不仅能够调节肠道菌群的组成，还能通过改善肠道屏障功能、减少促炎因子的产生以及影响αSyn的代谢，从多个层面干预帕金森病的发病机制。例如，一项针对128名帕金森病患者的研究发现，补充特定的益生菌株如乳酸菌属（Lacticaseibacillus paracasei）Shirota可以有效缓解便秘和非运动症状，同时未显著改变肠道菌群的组成。另一项研究显示，含有双歧杆菌的益生菌组合能够改善运动和非运动症状，并降低血液中的促炎因子水平。这些结果提示，益生菌可能通过调节肠道菌群和免疫系统，间接影响大脑健康。

然而，目前的研究仍存在一些局限性。首先，益生菌的研究缺乏统一的标准，例如菌株选择、剂量、治疗周期和评估指标等，这限制了研究结果的可比性和可重复性。其次，大多数临床试验主要关注症状的改善和外周免疫标志物的变化，而对微胶质细胞的直接调控和中枢炎症的影响评估较少。因此，未来的研究需要采用更先进的技术和方法，如正电子发射断层扫描（PET）使用TSPO靶向放射配体来检测微胶质细胞的活动，或磁共振成像（MRI）用于观察微胶质细胞的形态变化和神经炎症特征，以更准确地评估益生菌对大脑的影响。

此外，益生菌的治疗效果可能因个体差异而有所不同，这与肠道菌群的多样性、遗传背景、饮食习惯和生活方式等因素密切相关。因此，未来的研究应进一步探索不同菌株对微胶质细胞的影响机制，并结合其他干预手段如益生元、饮食调整或GLP-1激动剂，以实现对肠道和大脑的协同保护。这些综合方法可能为帕金森病的治疗提供新的思路，帮助患者在更早的阶段干预疾病进程，甚至可能在某些情况下实现疾病的预防。

总之，肠道微生物群在帕金森病的发病机制中扮演着重要角色，而益生菌作为一种潜在的治疗策略，正在成为研究的热点。通过调节肠道菌群，益生菌可能影响微胶质细胞的功能，从而减少神经炎症和神经退行性病变。尽管目前的研究仍处于初步阶段，但已有证据表明，益生菌的干预可能为帕金森病的治疗提供新的方向。未来的研究需要更加系统地评估益生菌对微胶质细胞的具体作用，并探索其在临床中的应用潜力，以期为患者提供更有效的治疗方案。