综述：靶向PI3K/Akt通路治疗溃疡性结肠炎：中药的综合调控特性

《Frontiers in Pharmacology》：Targeting the PI3K/Akt pathway for the treatment of ulcerative colitis: integrative regulatory features of traditional Chinese medicine

本文系统探讨了PI3K/Akt信号通路在溃疡性结肠炎（UC）发病中的核心调控作用，重点阐述中药活性成分（如黄酮类、生物碱）及复方通过多靶点调控炎症因子（TNF-α/IL-1β/IL-6）、氧化应激（SOD/GSH/MDA）、细胞自噬与凋亡（Bcl-2/Bax/Caspase-3）、肠屏障功能（ZO-1/Occludin/MUC2）及肠道菌群平衡（SCFAs/BAs轴）的整合机制，为UC的标准化治疗提供新视角。

　　

2 PI3K/Akt信号通路在UC中的作用

溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性炎症性肠病，其发病与PI3K/Akt信号通路的异常激活密切相关。该通路通过调控炎症反应、氧化应激、自噬与凋亡、肠屏障功能及肠道菌群稳态等多维度参与UC病理进程。

在炎症调控方面，PI3K/Akt通路的过度激活可磷酸化IκB，进而触发NF-κB的活化，导致促炎因子TNF-α、IL-1β和IL-6的过量产生，同时抑制抗炎因子IL-10的表达。阻断该通路可显著减轻肠道炎症反应。

氧化应激失衡是UC的重要特征，表现为活性氧（ROS）积累与抗氧化酶（SOD、GSH、CAT）活性下降。研究证实，抑制PI3K/Akt通路可提升SOD和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-XP）活性，降低丙二醛（MDA）含量，恢复氧化/抗氧化平衡。例如，Hy-Exos通过递送miR-214-3p调控PI3K/Akt/mTOR轴，有效抑制ROS生成。

在自噬与凋亡调控中，PI3K/Akt通路通过调节mTOR活性影响巨噬细胞极化。通路抑制可促进M2型巨噬细胞极化（抗炎表型），抑制M1型（促炎表型），并增强自噬相关蛋白（如Atg5、Beclin1、LC3II）表达。凋亡方面，该通路通过调控Bcl-2家族蛋白（Bcl-2/Bax）和Caspase-3（如cleaved-Caspase3/9）维持肠上皮细胞稳态。陈皮水提取物（CUP）可通过抑制Bax和Caspase-3表达，上调Bcl-2和Survivin，发挥抗凋亡作用。

肠屏障修复是UC治疗的关键。PI3K/Akt通路可调控紧密连接蛋白（ZO-1、ZO-2、Occludin、Claudin）和黏蛋白MUC2的表达。阿魏酸通过上调miR-200c-3p抑制PTEN，增强PI3K/Akt信号，从而恢复Occludin和ZO-1表达。升麻提取物通过抑制PI3K/Akt/NF-κB通路提升Claudin-1、Occludin、ZO-1和MUC2水平。

肠道菌群紊乱是UC的典型特征，表现为有益菌（如厚壁菌门、阿克曼菌、双歧杆菌）减少和致病菌（如拟杆菌门、大肠杆菌）增多。PI3K/Akt通路通过胆汁酸（BAs）-菌群轴和短链脂肪酸（SCFAs）-菌群轴间接调节菌群平衡。白藜芦醇（RSV）通过抑制PI3K/Akt通路增加阿克曼菌丰度；葛根多糖（PPL）降低革兰阴性菌相对丰度；大黄酸抑制PI3K/Akt/mTOR通路，减少肠杆菌科和Turicibacter，增加S24-7和Rikenellaceae。

3 中医对UC的认识与治疗

UC在中医属“痢疾”范畴，病机以湿热为主导，涉及血瘀、脾肾亏虚、寒热错杂。经典方剂如葛根芩连汤、乌梅丸、白头翁汤、黄芩汤等，以及其主要草药（葛根、白芍、黄芩、黄连、大黄、苦参）均显示通过调控PI3K/Akt通路发挥抗UC作用。活性成分包括葛根多糖、芍药苷、黄芩素、小檗碱、大黄酸、氧化苦参碱等。

4 中药活性成分通过PI3K/Akt通路治疗UC

4.1 炎症反应调控

芍药苷（PF）通过PI3K-Akt-mTOR通路抑制TNF-α和IL-1β释放，上调肠道干细胞标志物（Lgr5、Sox9、Ascl2）。白芨二氢菲类化合物抑制EGFR/PI3K/Akt通路，降低TNF-α和IL-6。双去甲氧基姜黄素（BDMC）抑制PI3K/Akt通路，减少IL-6、IL-1β、TNF-α和MCP-1。罗汉果皂苷V（MGV）通过AMPK-PI3K/Akt/mTOR轴抑制TNF-α、IL-6、COX-2、iNOS。

4.2 氧化应激抑制

去氢吴茱萸碱（DHE）抑制PI3K/Akt/NF-κB通路，降低MDA，提升HO-1和SOD。党参水提物（DS）中的黄豆黄素提升GSH和SOD，降低MPO和MDA。广藿香精油（PEO）抑制PI3K-Akt通路，降低TNF-α和IL-1β，提升GSH。

4.3 自噬与凋亡调控

地榆乙酯组分（SOEA）通过PI3K-Akt/NF-κB/STAT3通路调节免疫细胞比例。桔梗皂苷D（PLD）促进M2型巨噬细胞极化。氧化苦参碱（OMT）抑制PI3K/Akt，激活cleaved-Caspase3/9，降低Bcl-2和Bad。黄芩素（BI）抑制PI3K/Akt，提升Bcl-2，抗凋亡。

4.4 肠屏障修复

小檗碱（BBR）靶向IRGM1抑制PI3K/Akt/mTOR，恢复ZO-1、Occludin、Claudin-1表达。黄芪甲苷抑制PI3K/Akt磷酸化，提升ZO-1、Occludin、Claudin-5/7、Villin。芦荟素A激活p-PI3K/p-Akt，促进MUC2和MUC5AC合成。

4.5 菌群平衡调节

RSV抑制PI3K/Akt，增加阿克曼菌。葛根多糖（PPL）降低促炎因子，改善菌群结构。大黄酸抑制PI3K/Akt/mTOR，调节肠杆菌科和益生菌。衢枳壳黄酮（含柚皮素、橙皮苷）恢复Lachnospiraceae_NK4A136_group和Alloprevotella，减少Escherichia-Shigella。人参纳米纤维（GNFs）抑制TLR4-PI3K/Akt/NF-κB，富集Muribaculum、Lachnoclostridium。异荭草素（Isovitexin）抑制PI3K/Akt，增加Odoribacter和丁酸产量。

5 中药复方在UC治疗中的潜力

5.1 炎症反应调控

清紫止痛汤（QZZTD）通过槲皮素、木犀草素等抑制Akt1，降低TNF-α。葛根芩连汤（GQD）抑制EGFR/PI3K/p-Akt，减少TNF-α、IL-1β、IL-6。乌梅丸（FMPs）通过VEGF-PI3K/Akt-eNOS通路调节TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10，促进血管修复。

5.2 氧化应激抑制

苦竭缘汤（KD）抑制PI3K/Akt/NF-κB，降低TNF-α、IL-1β、IL-6，提升IL-10，增强SOD、CAT、GPx，降低MDA。

5.3 自噬与凋亡调控

人参败毒散（RBP）抑制PI3K/Akt/NF-κB，下调Bax，上调Bcl-2。复方苦参汤（CSD）抑制PI3K-Akt/mTOR，提升Atg5、Atg7、Beclin1、LC3II，降低p62和BCL2。

5.4 肠屏障修复

白头翁汤（PD）降低Beclin1和LC3，提升Occludin和ZO-1，降低Claudin-2。四神丸（SSP）抑制PI3K/Akt-Rho/ROCK，提升Claudin-5、JAM1、CX43、VE-cadherin。清肠温中汤（QCWZD）上调MSP/RON，抑制PI3K/Akt，提升Occludin和ZO-1，降低Claudin-2。

5.5 菌群平衡调节

黄芩汤（HQD）抑制Ras-PI3K-Akt-HIF-1α-NF-κB，调节M1/M2巨噬表型（iNOS/CXCL10 vs MR2/Trem2），改善菌群多样性。苦竭缘汤（KD）抑制PI3K/Akt/NF-κB，增加Alloprevotella、Treponema、Prevotella，减少Escherichia_Shigella、Desulfovibrio。左金丸（ZJP）调节菌群与Treg细胞（CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺）互作，提升Desulfovibrionaceae、Verrucomicrobiaceae。

6 结论与展望

中药通过多组分协同靶向PI3K/Akt通路，多维调控“炎症-氧化-屏障-菌群”轴，复方则通过多靶点交叉通路（如Rho/ROCK、Ras-HIF-1α-NF-κB）实现增效。未来需加强剂量标准化、临床验证及新型递药系统（如pH响应结肠靶向颗粒、蛋白纳米粒、脂质体）开发，以提升成分稳定性与靶向性，推动中医药标准化与现代化。