半剂量抗凝方案在全关节置换术后静脉血栓预防中的等效性及安全性研究：一项单中心回顾性队列分析

《Frontiers in Pharmacology》：Half-dose may be equivalent to full-dose anticoagulants in preventing venous thromboembolism after primary total joint arthroplasty: a single center comparative retrospective cohort study

本研究通过单中心回顾性队列分析发现，全关节置换术（TJA）后采用半剂量抗凝方案（依诺肝素0.2 mL+利伐沙班5 mg）预防深静脉血栓（DVT）的效果与全剂量相当，DVT发生率无显著差异（0.9% vs 1.3%, p=0.648），且能显著减少总失血量（TBL）（560.88 mL vs 653.95 mL, p<0.001）并缩短住院时间（4.73天 vs 5.74天），同时不影响术后关节功能恢复（WOMAC评分无差异）。

　　

引言

深静脉血栓（DVT）是下肢手术尤其是全关节置换术（TJA）后的主要并发症之一。历史上，由于预防措施不足及药物局限性，TJA术后DVT发生率曾超过50%，常引发肺血栓栓塞（PE）甚至死亡。自20世纪80年代以来，低分子量肝素（LMWH）和Xa因子抑制剂等抗凝药物的应用使有症状DVT发生率降至5%–10%，标志着TJA术后DVT预防的重大进展。

然而，抗凝药物使用伴随多种风险。TJA术后隐性失血量可达1000–1800 mL，抗凝药物可能加剧术后出血，导致血肿形成、伤口愈合问题、假体关节感染，甚至胃肠道出血和颅内出血等并发症。近年来，在机械预防措施基础上，调整抗凝剂量的尝试逐渐增多，旨在平衡血栓预防与出血风险，但现有方案仍未理想解决出血风险升高的问题。

因此，本研究通过比较全剂量与半剂量抗凝方案在TJA术后的效果与安全性，探讨最优抗凝策略。

方法

伦理审查声明

本研究于2024年8月19日经医院生物医学伦理委员会批准（审批号：1621, 2024），并注册于中国临床试验注册中心（注册号：ChiCTR2400091009）。

患者筛选

研究纳入2018年至2023年间因原发性单侧髋或膝关节疾病接受TJA且对保守治疗无效的患者共2511例。排除标准包括DVT史、肌间静脉血栓、浅静脉血栓、PE史、凝血功能异常、长期抗凝药物使用、肾功能不全、体重极端值及药物过敏者。

围手术期管理

TKA采用髌内侧入路，THA采用后外侧入路，均在全身麻醉下进行。TKA术中应用气压止血带。假体选择方面，TKA使用后稳定型骨水泥假体（DePuy Synthes），THA使用生物型全髋假体（DePuy Synthes）。所有患者术前10分钟、术中关闭伤口前30分钟及术后3小时、6小时、12小时静脉输注氨甲环酸1 g，且术后不放置引流管。

所有患者均接受标准化机械性血栓预防措施，包括间歇充气加压装置（IPC）、梯度压力弹力袜（GCS）、踝泵练习及计划性早期下床活动。

全剂量组术后8小时开始皮下注射依诺肝素钠0.4 mL（4000 IU）（Clexane, Sanofi），每24小时一次，持续48小时，后改为口服利伐沙班10 mg（Xarelto, Bayer）每日一次，从术后第3天开始持续14天。半剂量组以相同方式给予依诺肝素钠0.2 mL（2000 IU）和利伐沙班5 mg。

数据收集

收集患者人口统计学变量（年龄、性别、体重指数、病史、凝血指标等）。主要结局指标包括术后14天彩色多普勒超声检出的腘静脉以上下肢DVT发生率，以及根据Gross和Nadler公式通过术后8小时与14天血细胞比容差异计算的总失血量（TBL）。次要结局指标包括术后14天内PE发生率、住院时间、术后14天内出血事件发生率及术后12个月WOMAC评分（用于评估关节疼痛、僵硬和功能）。

统计分析

连续数据以均值±标准差（SD）或中位数（四分位距）表示，符合正态分布者采用独立样本t检验，非正态分布者采用Mann-Whitney U检验；分类数据以频数和百分比表示，采用Pearson卡方检验。使用SPSS 23.0进行统计分析，显著性水平设为p<0.05。

结果

基线特征

共排除625例患者，最终纳入1886例，其中半剂量组1246例（男418例，女828例，平均年龄55.80±12.72岁，BMI 24.96±3.55），全剂量组640例（男220例，女420例，平均年龄54.77±15.83岁，BMI 24.76±3.92）。两组人口统计学特征无显著差异。

结局指标

DVT发生率在半剂量组为11例（0.9%），全剂量组为8例（1.3%），组间无显著差异（p=0.648）。亚组分析显示，TKA亚组中半剂量组与全剂量组DVT发生率分别为0.7%（4/543）和1.2%（4/344）（p=0.679）；THA亚组中分别为1.0%（7/703）和1.4%（4/296）（p=0.773）。

半剂量组平均TBL为560.88±307.69 mL，显著低于全剂量组的653.95±333.70 mL（p<0.001）。亚组分析中，TKA与THA亚组的半剂量组TBL均显著低于全剂量组（TKA亚组：513.02±254.17 mL vs 653.95±333.70 mL；THA亚组：597.84±338.94 mL vs 610.18±320.17 mL，p<0.05）。

半剂量组平均住院时间为4.73±1.50天，显著短于全剂量组的5.74±2.36天（p<0.001）。TKA与THA亚组中半剂量组住院时间均显著更短（TKA亚组：5.16±1.08天 vs 6.19±2.37天；THA亚组：4.40±1.69天 vs 5.22±2.25天，p<0.05）。

术后1年WOMAC评分在半剂量组与全剂量组间无显著差异（11.11±18.01 vs 8.88±15.33, p=0.538）。疼痛、僵硬和功能限制评分组间比较均无显著性差异（p=0.774, 0.243, 0.498）。亚组分析结果一致。两组均无PE或死亡病例。

讨论

抗凝药物预防DVT时潜在的出血风险增加是关节外科医生持续关注的问题。探索一种在保持DVT预防效果的同时最小化出血风险的抗凝方案具有重要意义。本研究比较了半剂量与全剂量抗凝方案在原发性TJA术后预防DVT的效果，发现半剂量方案未显著增加DVT发生率，且减少了TBL，表明半剂量DVT预防药物是TJA术后优化抗凝策略的合理选择。

近期研究探讨了低剂量抗血小板药物在TJA术后的效果。Faour M等研究发现THA术后81 mg与325 mg阿司匹林组的DVT发生率无显著差异。Lavu MS等也报道低剂量（81 mg）阿司匹林可有效预防TJA术后DVT。本研究进一步支持这些发现，表明半剂量依诺肝素与利伐沙班联合方案可有效预防原发性TJA术后DVT，效果与全剂量相当。目前尚无研究明确减少依诺肝素剂量是否仍能维持足够的抗凝效果；本研究提示机械性DVT预防措施可能部分替代抗凝作用，因此半剂量方案联合机械干预可实现与全剂量方案相当的DVT预防效果。

最小化TJA围手术期失血是调整抗凝剂量的另一关键目标。现有研究缺乏抗凝剂量方案与失血量定量关联的证据。本研究显示半剂量方案使失血量从653.95±333.70 mL显著减少至560.88±307.69 mL（p<0.001），证实了剂量减少在降低失血方面的临床效益。半剂量方案相关的失血减少有助于缩短住院时间，促进术后恢复。

本研究存在若干局限性：回顾性设计及不同外科医生技术差异可能影响结果；无法评估患者出院后对利伐沙班的服药依从性，可能影响结果准确性；由于回顾性设计限制，未能系统量化并分析术后肢体肿胀指数和瘀斑发生率/严重程度分级等重要结局参数。

结论

综上所述，TJA围手术期减少DVT预防药物剂量未增加DVT发生率，同时减少了总失血量，缩短了住院时间，并有利于术后关节功能恢复。这些发现表明半剂量DVT预防方案是TJA术后DVT预防的一种临床可行且潜在更优的选择。