综述：肌因子在肌肉减少症中的作用机制：应对老龄化挑战的新干预策略

本综述系统探讨了肌因子（myokines）在肌肉减少症（sarcopenia）中的核心作用与分子机制。文章揭示了衰老过程中肌因子分泌模式的动态变化（如IL-15、IGF-1下降，myostatin、Activin A上升），及其通过调控蛋白质合成/降解平衡、线粒体功能、炎症反应等多通路驱动肌萎缩的病理过程。最后提出了靶向肌因子的运动与药物干预新策略，为应对老龄化挑战提供创新思路。

　　

肌因子：打开肌肉减少症治疗新局面的钥匙

1 引言：衰老背景下的肌肉危机

随着全球老龄化进程加速，肌肉减少症已成为影响老年人健康的重大议题。这种以进行性骨骼肌质量与功能下降为特征的综合征，在60岁以上人群中的患病率高达10%-30%，80岁以上群体甚至超过50%。它不仅是日常活动能力下降的直接原因，更显著增加跌倒、骨折、失能和死亡风险。美国数据显示，每年与肌肉减少症相关的医疗费用超过185亿美元，构成沉重的公共卫生经济负担。

传统观点将骨骼肌视为单纯的运动器官，但革命性研究揭示：骨骼肌更是一个重要的内分泌器官，能分泌一系列被称为肌因子（myokines）的生物活性分子。这一突破性概念源于丹麦学者Bente Klarlund Pedersen团队2000年的开创性发现——他们首次观察到运动时骨骼肌收缩可独立于免疫细胞直接产生白细胞介素6（IL-6）。迄今研究者已发现超过600种潜在肌因子成员，包括经典细胞因子（IL-6、IL-8、IL-15）、生长因子（IGF-1、FGF21）、激素样蛋白（Irisin、Apelin）等。这些因子通过自分泌、旁分泌和内分泌机制，不仅调节肌肉自身的生长代谢，更参与脂肪组织、肝脏、骨骼、免疫系统等多器官系统的调控，实现精彩的"器官对话"。

肌肉减少症的发病机制涉及多层面病理生理改变：分子水平上，肌肉蛋白质合成与降解平衡被打破是最核心机制，泛素-蛋白酶体系统（UPS）和自噬-溶酶体途径的过度激活导致净肌肉蛋白降解增加；而肌肉生长抑制素（myostatin）/激活素A（Activin A）-Smad2/3信号通路的异常激活与IGF-1/PI3K/Akt/mTOR通路的抑制，则进一步加剧这种失衡。同时，线粒体功能障碍、氧化应激增加和慢性低度炎症（inflammaging）形成相互强化的恶性循环，导致活性氧（ROS）积累、NF-κB激活和促炎细胞因子释放增加。这些变化不仅直接促进肌原纤维蛋白降解，更损害卫星细胞功能与肌肉再生能力。

在肌肉减少症发生发展过程中，肌因子的分泌模式发生显著改变：保护性因子（如虹膜素（Irisin）、IL-15）分泌减少，而病理性因子（如肌肉生长抑制素、激活素A）分泌增加。这种失衡通过影响蛋白质合成与降解平衡、线粒体功能、卫星细胞活性等多条途径，导致肌肉质量与功能进行性下降。

2 肌因子的生物功能：保护与破坏的双面博弈

肌因子根据其功能特性可分为正向调节因子与负向调节因子两大类。正向肌因子构成抵抗肌肉萎缩的"保护网络"，常见功能可概括为"促合成、强再生、护能量、抗炎症"，通过增强蛋白质合成、激活肌肉卫星细胞增殖分化、支持神经肌肉接头结构完整性等机制，在维持和促进骨骼肌健康方面发挥重要生物学作用。相反，负向肌因子网络则呈现"抑合成、促分解、损再生、扩炎症"的恶性循环，主要通过抑制蛋白质合成、促进蛋白质降解、破坏修复机制等驱动肌肉质量与力量下降。

2.1 正向肌细胞调节因子：机体的守护军团

IL-15作为重要的肌因子，通过促进蛋白质合成和抑制蛋白质降解来维持肌肉质量。研究表明它能降低蛋白质降解途径的激活度，促进肌肉卫星细胞激活与增殖，增强肌纤维修复再生能力。运动后IL-15分泌增加，使其成为运动对抗肌肉减少症的关键分子机制之一。

IGF-1是肌肉代谢的关键调节因子，通过促进蛋白质合成和激活卫星细胞来维持肌肉质量。随着衰老和慢性疾病进展，IGF-1表达和活性显著下降，这一变化与肌肉减少症的发展密切相关。IGF-1能拮抗肌肉生长抑制素等负向调节因子，在维持肌肉稳态中扮演重要角色。

虹膜素（Irisin）是运动响应性释放的肌因子，源于骨骼肌中纤维连接蛋白Ⅲ型结构域包含蛋白5（FNDC5）的裂解。其抗肌肉减少症作用主要体现在促进线粒体生物发生和功能，增强肌肉能量代谢和耐力。此外，虹膜素还能诱导白色脂肪组织"褐色化"，增加能量消耗，减少肌肉内异位脂肪沉积。

脑源性神经营养因子（BDNF）不仅是神经营养因子，也是骨骼肌分泌的重要肌因子。在对抗肌肉减少症的防御机制中，BDNF主要通过维持神经肌肉接头的完整性和功能来确保神经对肌肉的有效控制。它促进神经元存活和轴突生长，增强突触传递效率，防止年龄相关的神经肌肉连接退化。

成纤维细胞生长因子21（FGF21）是在肌肉和肝脏中表达的因子，在对抗肌肉减少症中扮演多重重要角色。它能改善胰岛素敏感性，优化糖脂代谢，减少肌肉脂肪浸润和炎症。FGF21还增强线粒体功能，提高能量利用效率，减轻氧化应激对肌纤维的损伤。

卵泡抑素（Follistatin）作为肌肉生长抑制素和激活素A的天然拮抗剂，通过结合并中和这些负向调节因子的活性来促进肌肉生长和维持。它阻断肌肉生长抑制素与其受体的结合，从而解除对肌肉生长的抑制，促进肌肉卫星细胞激活和肌纤维肥大。

2.2 负向肌细胞调节因子：肌肉的破坏力量

肌肉生长抑制素（myostatin）是最重要的负向肌因子，主要由骨骼肌细胞合成分泌，特异性抑制肌肉生长发育。在分子水平上，肌肉生长抑制素与激活素受体Ⅱ型（ActRII）结合，激活Smad2/3信号通路，抑制肌肉卫星细胞激活和增殖，同时促进肌纤维蛋白降解。研究表明，肌肉减少症患者往往出现肌肉生长抑制素水平升高。

激活素A（Activin A）与肌肉生长抑制素同属TGF-β超家族，都是肌肉的重要负向调节因子。激活素A通过与肌肉生长抑制素相似的机制，结合ActRII受体，抑制肌肉卫星细胞激活和肌纤维蛋白合成。在各种慢性疾病相关的肌肉消耗条件下，如癌症恶病质和慢性肾脏病，激活素A水平显著升高。

IL-6在肌肉减少症中扮演双重角色，取决于其表达水平、持续时间和生理背景。急性运动时，IL-6作为"肌因子"短暂升高，促进葡萄糖摄取、脂肪氧化和抗炎作用；然而在慢性炎症状态下（如老年人或癌症患者），持续高水平的IL-6发挥促炎和肌肉消耗作用。

肿瘤坏死因子α（TNF-α）是主要的促炎细胞因子，在各种慢性疾病相关的肌肉减少症中发挥重要作用。它通过多种机制促进肌肉萎缩：激活NF-κB信号通路上调萎缩相关基因表达；抑制生肌转录因子表达削弱肌肉再生能力；促进氧化应激和线粒体功能障碍导致细胞凋亡增加。

肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导因子（TWEAK）是TNF超家族成员，通过结合Fn14受体激活多条信号通路促进肌肉萎缩。在分子水平上，TWEAK抑制卫星细胞激活和分化，削弱肌肉再生能力；同时促进泛素-蛋白酶体系统和自噬-溶酶体系统激活，增加蛋白质降解。

3 肌因子在肌肉萎缩中的作用及不同类型肌肉减少症中的细胞因子变化

3.1 肌因子在肌肉萎缩病理生理过程中的作用

在肌肉减少症中，IL-6和TNF-α等促炎肌因子持续过表达，激活JAK/STAT和NF-κB信号通路，诱导并维持慢性低度炎症状态。这不仅直接促进MuRF1和Atrogin-1等蛋白质降解标志物表达，还招募巨噬细胞等免疫细胞浸润，加剧肌纤维微环境炎症。同时，慢性炎症损害肌肉卫星细胞的自我更新和分化潜能，削弱肌肉再生修复。此外，抗炎肌因子（如IL-10）相对减少使炎症逆转更加困难。

肌肉减少症患者经历Nrf2等抗氧化通路活性下降，导致氧化应激持续升高。TNF-α和IL-1β等肌因子能进一步激活NADPH氧化酶并上调活性氧（ROS）产生。这不仅造成脂质、蛋白质和DNA氧化损伤，还促进NF-κB和p38 MAPK等炎症和凋亡信号通路激活，形成"炎症-氧化应激"正反馈循环，驱动肌肉萎缩进展。

肌因子调节异常显著影响线粒体结构和能量功能。在IL-6和TNF-α长期升高条件下，过度线粒体自噬、膜电位丢失和能量产生受损突出，加剧肌肉耐力和修复能力。相反，虹膜素、BDNF和FGF21等因子能通过上调PGC-1α等通路促进线粒体生物发生，维持或恢复线粒体数量功能，改善代谢环境。

TNF-α和TWEAK等促炎肌源性因子能上调肌肉细胞中caspase级联反应，激活线粒体介导的凋亡途径，加速肌纤维和卫星细胞丢失。IGF-1和IL-15等抗凋亡肌源性因子则抑制自噬和凋亡过程，保护肌肉结构完整性。

肌因子在调节肌肉蛋白质代谢中发挥核心作用。IGF-1、IL-15和虹膜素等因子激活PI3K/Akt/mTOR通路促进蛋白质合成；相反，肌肉生长抑制素、激活素A和高浓度IL-6、TNF-α激活Smad2/3和FOXO信号，上调泛素-蛋白酶体系统相关酶表达，加速蛋白质降解。最终结果是蛋白质合成受损和降解增强，导致不可逆的净肌肉丢失。

3.2 年龄相关性肌肉减少症

年龄相关性肌肉减少症中的肌因子网络呈现特征性变化。首先，促炎肌因子系统系统性上调，表现为TNF-α、IL-6和IL-1β循环水平持续性轻度升高，构成所谓的"炎性衰老"（inflammaging）现象。其次，肌肉生长抑制素表达和活性显著增加；同时IGF-1、BDNF和虹膜素等保护性肌因子分泌减少。此外，老年肌肉对运动刺激的肌因子反应钝化，表现为运动后IL-15和卵泡抑素等促肌生成因子峰值分泌减少且持续时间缩短，而肌肉生长抑制素等负向调节因子抑制不足。这种"肌肉内分泌衰老"导致肌肉蛋白质合成对营养和运动刺激的反应性降低。

3.3 疾病相关性肌肉减少症

癌症恶病质中肌因子的变化最为严重和特异。最显著特征是各种促炎和促分解因子大量协同增加，包括TNF-α（又称恶病质素）、IL-6、IL-1β、TWEAK和激活素A。研究显示晚期癌症患者血清激活素A水平可比健康对照升高5-10倍，且与肌肉丢失速率密切关联。同时，IGF-1和IL-15等保护性肌细胞因子下调，癌症患者运动诱导的肌源性IL-6反应从抗炎特征向促炎特征转变。

在慢性肾脏病（CKD）相关肌肉减少症中，肌因子变化与尿毒症毒素积累密切相关。尿毒症环境刺激骨骼肌产生大量促炎肌因子，特别是IL-6和TNF-α，导致局部和全身炎症持续激活。CKD患者肌肉中肌肉生长抑制素/激活素信号通路过度激活，伴随骨骼肌和循环中激活素A水平增加。同时IGF-1/Akt/mTOR通路受到抑制，部分源于尿毒症毒素干扰IGF-1受体敏感性。

慢性心力衰竭（CHF）患者肌细胞因子谱变化反映了低灌注和交感神经系统激活的影响。CHF患者循环和局部肌肉TNF-α和IL-6水平显著升高，且与心功能不全严重程度正相关。同时CHF患者骨骼肌中BDNF表达减少而肌肉生长抑制素表达增加；这两者间的失衡导致神经肌肉接头完整性受损和肌肉蛋白质合成减少。

3.4 肌因子治疗肌肉减少症的作用机制

肌因子治疗肌肉减少症的作用机制涉及多条复杂生物学通路。在分子水平上，虹膜素、IL-6和BDNF等肌因子通过激活关键细胞内信号通路直接调节肌肉代谢和再生。具体而言，虹膜素通过激活PGC-1α和AMPK通路显著增强线粒体生物发生，改善肌细胞能量代谢效率；它还调节脂肪组织褐色化，间接改善代谢状态。IL-6通过JAK–STAT和mTOR信号通路促进卫星细胞激活和分化，增强肌肉蛋白质合成，抑制与肌肉萎缩相关的泛素–蛋白酶体降解通路。

4 结论与展望：从分子机制到精准干预

肌因子作为肌肉组织分泌的生物活性分子，在肌肉减少症发生发展中扮演复杂而关键的角色。通过调节肌肉蛋白质代谢平衡、影响肌肉卫星细胞激活分化、参与炎症反应调控、维持神经肌肉接头完整性等多种机制，肌因子成为连接机械刺激、代谢改变与肌肉适应性反应的重要桥梁。

针对肌因子的干预策略为肌肉减少症的防治提供新视角和方法。运动训练特别是抗阻训练，能通过增强促肌生长因子表达和抑制肌萎缩因子产生来优化肌因子分泌谱。另一方面，针对特定肌因子的药物治疗——如抗肌肉生长抑制素抗体、外源性IL-15或虹膜素递送——已在动物研究中显示预防肌肉萎缩潜力，部分干预措施正逐步向临床试验阶段推进。

随着对肌因子生物学功能认识的持续深化和精准干预技术的不断发展，基于肌因子的个性化治疗策略有望成为应对全球老龄化挑战、改善老年人口生活质量的重要手段。在老年医学和康复医学领域，肌因子研究将为改善肌肉减少症相关功能障碍和预防失能提供坚实理论基础和实践指导，最终为实现健康老龄化目标贡献力量。