综述：心力衰竭中线粒体功能障碍与脂肪酸代谢之间的相互作用：机制与治疗策略

本综述系统阐述了心衰中线粒体功能障碍与脂肪酸氧化（FAO）紊乱间的恶性循环机制，重点探讨了电子传递链（ETC）损伤、膜电位（ΔΨm）失衡、活性氧（ROS）应激等关键病理过程，并评述了SGLT2抑制剂、曲美他嗪（TMZ）及中药复方（如芪苈强心胶囊、参麦注射液）等靶向代谢的治疗策略，为心衰的精准干预提供了新视角。

　　

2 正常心脏中的代谢特征与线粒体功能

2.1 线粒体在心肌能量代谢中的核心作用

线粒体作为心肌细胞的“能量工厂”和“信号枢纽”，通过氧化磷酸化（OXPHOS）持续产生腺苷三磷酸（ATP）。电子传递链（ETC）由复合物I–IV和ATP合酶（复合物V）组成，通过建立电化学梯度（ΔΨm）驱动ATP合成。此外，线粒体还整合钙处理、ROS信号及动态重塑（如融合、分裂、线粒体自噬）过程，以维持能量转换和细胞器质量控制。临床研究通过磷-31磁共振波谱（³¹P-MRS）和心肌活检证实，健康心脏中线粒体结构完整、ETC活性高效，保障了心脏生理功能。

2.2 脂肪酸氧化：心脏的主要能量来源

在正常生理状态下，脂肪酸氧化（FAO）提供心脏60%–90%的能量需求。长链脂肪酸经肉碱穿梭系统进入线粒体，通过β-氧化生成乙酰辅酶A、NADH和FADH₂，进而进入三羧酸循环（TCA cycle）和ETC产生ATP。相较于葡萄糖，脂肪酸分子含更多碳原子，产能效率更高（如1分子软脂酸理论可产106 ATP）。FAO代谢终产物为二氧化碳和水，对细胞内酸碱平衡干扰小。正电子发射断层成像显示健康人心肌具有高FAO速率，而心衰心脏中FAO抑制、葡萄糖利用增加，提示代谢灵活性丧失。

2.3 脂肪酸氧化与线粒体功能的协同关系

健康心脏中，FAO与线粒体功能高度协同。线粒体内膜上的肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）和肉碱-酰基肉碱转位酶（CACT）调控脂肪酸进入线粒体基质，CPT1活性是FAO流量的限速步骤。FAO产生的NADH和FADH₂为ETC提供电子，驱动ATP合成；乙酰辅酶A不仅参与TCA循环，还促进心磷脂等磷脂合成，维持膜完整性。这种协同保障了心脏在不同代谢状态下的高效能量供应，其失调将导致心肌能量失衡和功能衰退。

3 衰竭心脏中的线粒体功能障碍

3.1 线粒体结构改变

心衰时线粒体数量减少、结构异常，包括嵴断裂、膜模糊、外膜破裂等。嵴重构直接影响ETC超复合物组装，降低OXPHOS效率并增加ROS生成。心磷脂耗竭或氧化是这些缺陷的分子基础。心肌活检显示线粒体肿胀与射血分数降低相关，但结构损伤是心衰的原因或后果仍存争议。

3.2 线粒体DNA突变

线粒体DNA（mtDNA）缺乏组蛋白保护且靠近ETC，易受ROS攻击，导致突变和缺失积累，影响呼吸链复合物I和IV的活性。Framingham心脏研究发现心衰患者心肌mtDNA突变负荷是对照组的3.5倍，其中4977-bp“常见缺失”检出率显著升高。循环mtDNA片段升高还可激活先天免疫通路，促进炎症反应。mtDNA突变与氧化应激、能量衰竭和炎症密切相关，但其在心衰中的具体作用仍需纵向研究验证。

3.3 氧化应激与钙超载

ROS和Ca²⁺超载形成自我强化循环：ROS促进线粒体通透性转换孔（mPTP）开放，Ca²⁺超载则刺激ROS生成。心衰时钙处理蛋白（如SERCA2a、兰尼碱受体）表达异常，破坏线粒体-肌质网交互，削弱兴奋-收缩耦联。抗氧化酶（如谷胱甘肽过氧化物酶GPx）活性降低52%，与氧化应激标志物8-异前列腺素升高相关。这些异常导致TCA循环脱氢酶活性受损、OXPHOS效率下降，迫使心脏转向低效代谢途径。

3.4 线粒体膜电位失衡

ΔΨm是驱动OXPHOS的关键生物电梯度。心衰时ΔΨm不稳定，导致ATP生成减少和细胞死亡易感性增加。ΔΨm降低与ETC活性缺陷、FAO抑制相关，而过高的ΔΨm则会增加电子泄漏和ROS产生。心肌活检显示扩张型心肌病患者ΔΨm降低伴复合物I和IV活性下降，循环mtDNA和ROS标志物升高，表明ΔΨm失衡是系统性能量紊乱的表现。

3.5 线粒体动力学紊乱

线粒体融合（Mfn1/2、OPA1）和分裂（Drp1）过程维持结构完整性和代谢适应性。心衰时过度分裂和融合不足导致线粒体碎片化，ETC超复合物组装受损，ATP合成减少。线粒体自噬（PINK1/Parkin通路）缺陷使受损线粒体累积，加剧氧化应激和代谢僵化。心肌活检显示Drp1上调和Mfn2下调与左心室射血分数降低相关，循环中线粒体自噬相关蛋白（如PINK1）可能成为疾病严重程度的无创标志物。

4 心衰中线粒体功能障碍与脂肪酸代谢紊乱的相互作用

4.1 ETC功能障碍抑制FAO

ETC缺陷限制NAD⁺和FAD再生，抑制β-氧化。心衰患者心肌复合物I活性降低40%，与CPT1a表达减少相关。代谢组学显示血浆长链酰基肉碱积累，与LVEF负相关。AMPK信号具有阶段依赖性：早期增强代谢灵活性，晚期持续激活则抑制CPT1转录，加速FAO衰退。

4.2 ΔΨm破坏阻碍脂肪酸转运

ΔΨm崩溃减少酰基肉碱交换的驱动力，损害线粒体脂肪酸摄取和氧化，导致底物在胞质积累、脂毒性加剧。长链酰基肉碱和神经酰胺破坏肌膜完整性、触发致心律失常信号，进一步恶化ΔΨm，形成病理反馈循环。

4.3 FAO紊乱损害线粒体功能

FAO过度依赖使NADH和FADH₂过量，造成ETC超载和电子泄漏，加剧氧化应激（丙二醛和8-异前列腺素升高）。不完全FAO导致毒性脂质中间体（酰基肉碱、甘油二酯、神经酰胺）积累，促进mPTP开放和凋亡信号激活。心肌活检显示线粒体肿胀、嵴破坏，磷酸肌酸/ATP比值降低。部分FAO抑制剂（如曲美他嗪、沛西克兰）通过减轻脂毒性和增强葡萄糖利用改善症状，但未能一致改善生存率。

4.4 局限性与未来方向

线粒体-FAO相互作用的直接机制证据仍有限，多源于动物模型或相关性临床观察。未来需开展大规模纵向研究，结合多组学分析定义患者特异性代谢特征，以指导精准治疗。新型策略包括双靶点干预（部分FAO抑制+葡萄糖/酮体促进）、增强线粒体自噬或保护mtDNA完整性，以及根据疾病阶段定制精准疗法。

5 靶向线粒体和脂肪酸代谢的治疗策略

5.1 药物干预

SGLT2抑制剂（如达格列净、恩格列净）通过促进酮体氧化、维持FAO、提高线粒体NAD⁺/NADH比值和减少ROS积累，改善心肌能效。大型随机试验证实其降低心衰住院率、提高LVEF和生活质量。曲美他嗪（TMZ）将底物利用转向葡萄糖氧化，提高ATP生产效率，减轻脂质积累和氧化应激，改善收缩功能和运动耐量。GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）增强丙酮酸进入TCA循环，促进FAO，临床研究显示潜在心血管保护作用。ERR激动剂（如SLU-PP-332、SLU-PP-915）增强线粒体氧化能力，减少纤维化。辅酶Q10（CoQ10）支持电子传递和ATP生产，但低生物利用度限制其疗效。

5.2 中药与天然产物探索

5.2.1 天然产物

新隐丹参酮（NCTS）通过上调RXRα/PPARα下游基因和TFAM增强FAO和线粒体生物合成，提高ATP水平。肉桂醛（CIN）抑制GRK2，激活AMPK/PGC-1α通路，恢复脂肪酸代谢，抑制纤维化和肥大。艾叶提取物（AA）通过抗炎、抗氧化和抗凋亡保护心脏功能。黄芪甲苷IV（AS-IV）靶向TGF-β1/Smad、PI3K/AKT和NF-κB通路，激活AMPK/PGC-1α，改善葡萄糖和脂肪酸代谢。人参皂苷Rb3（G-Rb3）通过PPARα激活和SIRT3上调增强FAO和线粒体功能。这些天然产物具有多靶点调节潜力，但临床转化仍需大样本随机试验验证。

5.2.2 中药复方

芪苈强心胶囊（QLQX）通过调节区域代谢重编程（增强GLUT4介导的葡萄糖摄取和 anaerobic glycolysis，上调CD36和CPT-1恢复FAO），激活PINK1/Parkin介导的线粒体自噬，延缓心脏重塑。临床研究显示其改善LVEF、NT-proBNP和NYHA心功能分级。芪参颗粒（QSG）上调脂肪酸转运蛋白和β-氧化酶，激活PPARα/RXRα和HIF-1α通路，恢复缺血破坏的能量代谢。参麦注射液（SMI）靶向PPARα/SIRT1/PGC-1α通路，降低血清游离脂肪酸（FFA），保护线粒体形态和功能。心宝丸（XBP）通过下调SGLT1、激活AMPK磷酸化和PPARα核转位增加FAO，恢复心脏能量供应。

5.3 基因与细胞治疗前景

5.3.1 基因治疗

基于线粒体锌指核酸酶（mtZFNs）的基因编辑平台可选择性消除致病mtDNA，降低异质性负荷。双链DNA胞嘧啶碱基编辑器（DdCBEs）纠正线粒体tRNA结构问题。纳米颗粒递送完整健康mtDNA在细胞模型中实现外源基因长期表达。过表达工程化细菌硫辛酸连接酶（lplA）可绕过缺陷酰化途径，恢复细胞呼吸。PPARα质粒递送修复线粒体损伤，抑制p53乙酰化，稳定ΔΨm，减少凋亡。AAV9介导的VLCAD基因递送直接纠正β-氧化缺陷。

5.3.2 干细胞治疗

间充质干细胞（MSCs）具有免疫调节、抗炎和组织修复特性。富集糖酵解代谢特征的骨髓源性间充质基质细胞（BMSCs）亚群可增强抗氧化应激能力和移植后存活率。调节脂肪酸可用性可促进人诱导多能干细胞来源心肌细胞（hiPSC-CMs）的线粒体重塑和呼吸链复合物组装，改善功能整合。

5.3.3 线粒体移植

移植功能完整的线粒体可纠正能量代谢失衡和氧化应激。在多柔比星诱导的扩张型心肌病模型中，移植来自成纤维细胞、骨骼肌细胞或心肌细胞的线粒体显著增强心肌收缩功能。代谢相容性影响疗效，iPSC来源心肌细胞模型中线粒体移植主要恢复线粒体呼吸活性。自体骨骼肌来源线粒体心肌内注射减少 cardiomyocyte凋亡，维持ΔΨm和ATP生产能力。静脉输注健康线粒体可竞争性结合毒性物质，减少氧化损伤，提高生存率。

5.4 其他治疗方式

长期有氧运动增加心肌线粒体含量，增强ΔΨm和呼吸链复合物活性，通过激活AMPK信号和CPT1促进FAO，减少脂质积累。营养策略中，ω-3多不饱和脂肪酸（ω-3 PUFAs，如EPA和DHA）增强膜流动性和稳定性，提高线粒体呼吸链活性，调节脂代谢。L-肉碱补充促进脂肪酸进入线粒体，提高β-氧化速率，增加ATP水平，改善LVEF和NT-proBNP。

5.5 临床证据与转化意义

SGLT2抑制剂已有大量RCT支持，成为指南推荐的一线 therapy。运动训练和ω-3 PUFAs也有较强临床证据。中药复方和营养补充剂（如辅酶Q10、L-肉碱）仍处于较小规模试验阶段。基因和线粒体治疗临床数据稀少。未来需通过精准表型分析（代谢组学、影像、遗传谱）定义代谢亚组，结合药物、运动、饮食和补充剂的多模式策略，以及创新试验设计推动代谢调节成为心衰管理的基石。

6 讨论

线粒体功能障碍与FAO紊乱通过双向恶性循环驱动心衰进展。靶向代谢通路可改善心脏重构、功能容量和长期结局。但目前直接临床研究有限，患者异质性和合并症增加转化难度。未来需开展精准表型分析、多模式策略整合和创新试验设计，以确立代谢调节在心衰管理中的核心地位。