北领地澳大利亚原住民肾移植预后分析：分子匹配与生存率跨二十年研究

本研究回顾性分析北领地澳大利亚原住民肾移植预后，发现2012–2021年间移植物和患者生存率较2001–2011显著提升（5年生存率69.7% vs 46%），但仍低于非原住民（90.5%）。研究首次探讨表位错配（eplet mismatch）和PIRCHE评分对原住民预后的影响，虽未发现显著关联，但为优化器官分配策略提供了关键分子免疫学依据。

　　

引言

慢性肾脏病（CKD）是全球发病和死亡的主要原因，影响超过10%的人口。澳大利亚原住民尤其受到CKD的不成比例影响，其肾衰竭和肾脏替代治疗（KRT）比率比非原住民澳大利亚人高6至8倍。原住民 Australians发生肾衰竭的中位年龄比非原住民同龄人低30岁。原住民 Australians约占澳大利亚总人口的3.8%，而北领地（NT）的原住民比例最高（31%）。

历史上，原住民 Australians的肾移植率和结局较差。他们通常等待透析的时间更长，致敏事件更多，感染并发症增加，这些因素导致移植物和患者生存率较低。尽管在过去二十年中，澳大利亚的肾移植结局有所改善，但尚不清楚北领地的原住民 Australians是否实现了同样的进步，该地区原住民移植受者的流行率在所有州和领地中最高。

原住民 Australians肾移植受者可能比非原住民 Australians有更多的人类白细胞抗原（HLA）错配，因为供体池主要由欧洲血统的个体组成。过去十年中，HLA分型已从血清学技术转向分子技术，从而能够更全面地评估器官相容性。高分子错配与移植后结局较差相关。高分辨率HLA不相容性评分算法，如HLA-Matchmaker和预测间接可识别HLA表位II（PIRCHE），可以预测普通移植人群中的^{de novo}供体特异性抗体（dnDSA）发展和移植物失败。然而，表位错配和PIRCHE评分对原住民澳大利亚移植受者结局的影响尚不清楚。

因此，本研究的目的有三：1）比较2001–2011年和2012–2021年间北领地原住民 Australians deceased donor（DD）肾移植后的移植物和患者生存率；2）比较2012–2021年间原住民 Australians和非原住民 Australians的移植结局；3）评估2012–2021年间表位错配负荷和PIRCHE评分对原住民 Australians中dnDSA发展、排斥时间和移植物生存的影响。

材料与方法

患者群体

进行了一项回顾性分析，涉及2001年1月1日至2021年12月31日期间接受 deceased donor肾移植的所有北领地原住民 Australians。受者分为两个队列：2012年前接受移植者和之后接受移植者。还包括2012年1月1日至2021年12月31日期间接受移植的非原住民受者，以便比较原住民和非原住民 Australians的结局。2001–2011和2012–2021队列的数据审查日期分别为2012年12月31日和2022年12月31日。

数据收集

通过澳大利亚OrganMatch数据库识别指定日期内接受DD肾移植的个体，并与北领地肾脏服务数据库核实。从北领地肾脏服务数据库和医疗记录审查中获取基线人口统计学详情以及移植物和患者结局详情。南澳大利亚移植和免疫遗传学服务提供了表位错配负荷、PIRCHE评分和dnDSA形成时间。澳大利亚的供体和受者最近未进行高分辨率组织分型，因此表位错配负荷和PIRCHE评分仅在2012–2021队列中可用。

伦理

伦理批准来自北领地卫生和Menzies健康研究人类研究伦理委员会（批准号NT HREC，2019-3249）。

统计分析

移植物生存从移植时计算至移植物丢失。因患者死亡导致的移植物丢失包括在移植物生存分析中，但在死亡审查的移植物生存分析中，如果移植物丢失未导致患者死亡，则在死亡时审查。患者生存从移植时计算至死亡。失访患者被排除在进一步分析之外。

2016年后，计算面板反应性抗体（cPRA）值来自联合I类和II类Luminex抗体谱，而非细胞依赖性细胞毒性（CDC）测定。这一变化增加了基于HLA-A、-B和-DR匹配且cPRA >50%和>80%获得优先分配的等待名单上的人数。2021年初，分配标准进一步修订，优先考虑cPRA >95%的等待患者。鉴于这些变化对携带独特HLA单倍型的原住民 Australians的潜在影响，我们还比较了2016年前后移植受者的HLA和分子错配。

使用Kaplan-Meier曲线进行标准时间至事件生存分析。Z检验用于确定人群中比例是否存在显著差异。对匹配个体进行多变量条件逻辑回归。进行Mann-Whitney U检验以比较PIRCHE评分和表位错配。进行接收者操作特征（ROC）曲线以确定与dnDSA形成最相关的PIRCHE评分和表位错配阈值。

p值小于0.05（双尾）视为显著。

结果

2001年1月至2011年12月期间，50名原住民 Australians在北领地接受 deceased donor肾移植。2012年1月至2021年12月期间，这一数字增加至89人。同期，42名非原住民 Australians接受 deceased donor肾移植。

研究参与者的基线特征见表1。在后期时代，原住民 Australians以糖尿病肾病为主要肾脏疾病的比例更高，移植前糖尿病患病率更高（56.2%对34%，p=0.012和69.7%对48%，p=0.011）。巴利昔单抗在早期时代更常用于诱导（96%对47.2%，p<0.001），而ATG在后期时代更常用（4%对52.8%，p<0.001）。后期时代的原住民 Australians显示HLA匹配更差（p=0.004），69.7%的患者有完全HLA错配的移植物。

在原住民 Australians中，移植后前2年的平均住院次数在两个时代间增加，但住院时间缩短。移植后前2年的排斥率随时间下降（2001–2011为50%对2012–2021为32.6%，p=0.043）。

2001–2011时代原住民 Australians的移植物生存率在1、2和5年时分别为76%、68%和46%（表2，图1）。死亡审查的移植物生存率在相同时间间隔为92%、84%和80%，患者生存率为80%、76%和66%（表2，图2）。2012–2021年间，移植物生存率显著更好，1、2和5年时分别为92.1%、82%和69.7%（p=0.009）（表2，图3）。患者生存率也改善（1、2和5年时分别为95.5%、89.9%和83.1%，p=0.30），但死亡审查的移植物生存率相似（表2，图2，3）。

2012–21年间与2001–2011相比，功能移植物死亡显著减少（32%对14.6% p=0.016）（表2）。其他原因导致的移植物丢失随时间相似。2012–2021年间感染导致的死亡比例显著低于2001–2012。

比较原住民和非原住民受者，原住民组以糖尿病肾病为主要肾脏疾病和作为合并症的发生率显著更高（56.2%对11.9%，p<0.001和69.7%对19%，p=<0.001）。原住民受者也更可能有完全HLA错配的移植（69.7%对15.1%，p<0.001；表1）和更高的表位错配负荷及PIRCHE评分（77对53和407对289，p<0.001；表1）。改变cPRA分配过程实施后，原住民受者的中位HLA错配保持为6，但非原住民受者从中位5改善至3（p=0.009）。原住民受者的表位或PIRCHE评分无改善，但非原住民受者的PIRCHE评分改善（p=0.0476；图4）。改为使用cPRA后，原住民和非原住民受者之间的表位和PIRCHE评分差距扩大（p<0.001；图4）。

非原住民受者的住院次数（4.8对8.7，p<0.001）和住院天数（4.1对5.1，p=0.004）显著少于原住民对应者。感染并发症入院比例在组间无统计学差异。排斥率也相似。非原住民受者的移植物生存（p=0.002）和患者生存（p=0.004）显著高于原住民受者（表2，图5，6）。相反，死亡审查的移植物生存率在两组间无显著差异（表2，图7）。多变量分析未揭示显著差异。

较高的表位错配负荷和PIRCHE评分与原住民 Australians的移植物生存、患者生存或排斥时间无关（补充图S1–S5）。然而，在2012–21联合队列中，ROC曲线分析确定PIRCHE评分<275和表位错配<54作为与较低dnDSA发生率相关的阈值（图8）。在整个2012–2021期间，15%的原住民受者接受了<54表位错配的肾脏（中位HLA错配4），28%接受了PIRCHE评分<275的肾脏（中位HLA错配6）。相反，2021年初修订cPRA分配后，无原住民受者接受PIRCHE评分低于237或表位错配少于55的移植物。虽然发生dnDSA的原住民受者的移植物和死亡审查移植物生存较低，但这些差异未达到统计学显著性（p=0.11和0.13；补充图S6，S7）。然而，在整个2012–2021联合队列中，dsDNA发展与较差的移植物和死亡审查移植物生存显著相关（图9，10）。

讨论

本研究证明自2012年以来，北领地澳大利亚原住民肾移植受者的移植物和患者生存结局显著改善。这些改善发生在HLA匹配恶化和糖尿病肾病比率增加的背景下。

尽管2012–2021年间原住民 Australians的住院次数几乎翻倍，但住院时间减半以上。这可能反映了更密切的患者随访和疾病严重程度较低的早期住院。

前2年内器官排斥率的减少，特别是T细胞介导的排斥，可能归因于免疫抑制方案的改变，尤其是后期时代更频繁使用ATG。此外，当地肾脏病 workforce的增加和更大稳定性可能是促成因素。移植物和患者生存也在时代间改善；然而，死亡审查的移植物生存无显著变化，表明观察到的移植物结局改善主要源于患者生存的提高，而非移植物生存的独立改善。尽管感染仍是两个时代死亡的主要原因，但感染死亡比例显著下降，从2001–2011的30%降至2012–2021的7.9%。这一减少可能与排斥率降低有关，从而减少了对额外免疫抑制治疗的需求。

与先前研究一致，我们观察到原住民肾移植受者的移植物和患者结局比非原住民 Australians差。Rogers等人回顾了1984年7月至2004年6月北领地所有肾移植结局，显示原住民组的移植物生存显著较差。大多数移植物丢失因患者死亡，感染被确定为死亡的主要原因。在检查2000年至2012年间接受初次移植的近8000名澳大利亚人（其中3%为原住民 Australians）时，原住民组的5年移植物和患者生存率低约25%。我们的研究同样证明原住民肾移植受者的5年患者生存率显著较低。但令人鼓舞的是，原住民和非原住民组之间的生存差距随时间缩小，在我们的队列中为14.5%。虽然原住民组的移植物生存也较低，但死亡审查的移植物生存率相似，表明移植物结局的差异主要由原住民受者的较高死亡率驱动。2012–21队列中原住民受者的5年患者和移植物生存结局与相同时期（2013–22）全国原住民受者的结局相当。如Rogers等人的研究，原住民受者的大多数移植物丢失因患者死亡，感染是死亡的主要原因。

这强调了不仅继续努力优化原住民受者的免疫抑制暴露的重要性，而且还要解决其他增加感染风险的因素，如糖尿病控制不良、营养不足、住房条件差和卫生基础设施不足。此外，优化合并症管理，特别是心血管疾病及其相关风险因素的针对性策略，对于缩小移植物和患者结局的持续差距至关重要。虽然急性移植后期的结局正在改善，但长期维持需要解决社会决定因素、医疗保健获取以及以文化安全方式定制护理。国家原住民肾移植工作组成立于2019年，旨在改善原住民 Australians的移植获取和术后结局。工作组的初步建议包括立即改善获取和服务、持续秘书处监测和推进移植公平性以及调查解决不公平驱动因素的其他措施。我们的研究进一步强调了遵循这些建议以缩小原住民和非原住民 Australians移植后结局差距的重要性。

原住民移植受者接受的移植物HLA和分子匹配不如非原住民受者有利，且这一差异在改变cPRA分配过程和引入新分配算法后增加。尽管如此，表位错配和PIRCHE评分对原住民移植物结局无显著影响。这可能反映研究对此结局效力不足，或因为原住民受者的HLA和分子错配总体程度高且变异性低，难以检测小错配差异对移植物生存的影响。在联合队列中，高分子错配与dnDSA形成相关，而dnDSA形成又与差的移植物结局相关。

研究的主要限制是其回顾性性质，大量数据从医疗记录收集。其他限制包括小样本量和缺乏活检数据以确认某些患者的原发性肾脏疾病。例如，并非所有糖尿病肾病病例都经活检证实，在这些情况下使用了治疗肾脏科医生的印象。

结论

北领地原住民 Australians的移植物和患者生存在过去十年中有所改善。这是在糖尿病肾病比率上升和HLA错配随时间增加的背景下实现的。然而，与非原住民 Australians相比，移植后结局仍存在显著差异。原住民 Australians可能具有较不利的分子匹配，尽管这与排斥时间或移植物生存无直接关联，但在我们对联合队列的分析中，^{de novo} DSA形成与较差的移植物结局相关。这表明有可能向原住民提供较低PIRCHE和表位评分的肾脏作为改善其移植结局的一种手段。