综述：打破循环：狼疮性肾炎中的免疫复合物、补体激活及新型免疫疗法

本综述深入探讨了狼疮性肾炎(LN)的发病机制，重点聚焦于免疫复合物(IC)沉积、补体激活及足细胞损伤的核心作用。文章系统回顾了新型尿液生物标志物（如NGAL、TWEAK、MCP-1）和靶向生物制剂（如belimumab、telitacicept）在实现精准医疗和改善长期肾脏预后方面的最新进展。

　　

引言

狼疮性肾炎(LN)是系统性红斑狼疮(SLE)最常见且最严重的临床表现之一，由肾脏中免疫复合物(IC)沉积所驱动。SLE是一种由遗传和环境因素（包括激素失衡、感染和药物暴露）触发的慢性多系统自身免疫性疾病，这些因素破坏了免疫耐受并促进自身抗体产生。约50%的SLE患者会发展为LN，其特征是自身抗体（如抗dsDNA）在肾小球积聚，从而激活补体级联反应，招募炎症细胞并损伤足细胞。足细胞不仅仅是被动靶标，它们还通过表达模式识别受体、分泌细胞因子和呈递抗原来主动放大免疫反应和损伤。

尽管肾活检是LN组织病理学评估的金标准，但其侵入性限制了在常规临床管理中的重复使用。当前疗法仅能诱导约20-40%的患者达到完全肾脏缓解，且有20%的患者在五年内进展为终末期肾病(ESKD)，这凸显了对改进生物标志物和治疗的迫切需求。尿液生物标志物（如NGAL和TWEAK）为疾病监测提供了潜力，而诸如belimumab和telitacicept等靶向B细胞信号通路的生物制剂在临床试验中取得了越来越多的成功。本综述整合了关于LN发病机制、诊断生物标志物和治疗创新的最新见解，以支持个性化医疗和研究进展。

狼疮性肾炎的发病机制

LN的发生发展处于SLE的遗传框架内，其患病率的增加凸显了表观遗传修饰的关键影响。疾病过程涉及免疫调节的复杂崩溃，由病毒感染、环境污染物和药物诱导效应触发。这一级联反应始于凋亡细胞清除受损，导致核抗原异常释放。未处理的核酸和核蛋白通过Toll样受体(TLR)依赖途径刺激B细胞活化，促进抗核抗体的产生。这些抗体有助于形成循环免疫复合物(CICs)，或通过分子模拟生成靶向肾小球基底膜结构元件的原位复合物。CICs由于血流动力学力量在肾组织中积聚，而原位复合物直接结合肾小球抗原。两种机制最终都会触发补体激活和中性粒细胞招募。同时，免疫复合物诱导肾小球内皮细胞和系膜细胞释放促炎细胞因子，包括单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。这些介质通过NF-κB信号传导加剧炎症，最终导致足细胞损伤和肾小球滤过屏障功能障碍。

狼疮性肾炎中的足细胞损伤

免疫复合物介导的损伤和补体激活

LN中的足细胞损伤在不同疾病类别中表现出显著的病理多样性。在增殖性LN（III/IV类）中，抗dsDNA抗体激活补体途径并诱导内皮炎症，而内皮下免疫复合物(IC)积聚导致足细胞结构改变。这些变化包括通过减少nephrin表达和抑制VEGF-A信号传导导致的细胞骨架重组。相反，V类膜性LN主要涉及上皮下IC沉积，刺激局部补体激活和足细胞功能受损。这表现为足突effacement而无基底膜破坏，其机制不同于增殖性形式中见到的结构损伤（足细胞脱离、基底膜破裂）。这些区别可能解释了V类疾病中观察到的更有利的长期结局。新出现的证据表明，增殖性LN中肾小球内皮损伤的程度与足突宽度(FPW)正相关。此外，IgG抗体通过激活β1-整合素依赖途径促进足细胞细胞骨架重组。VEGF-内皮素轴的失调也通过增加促炎介质释放和损害足细胞-内皮细胞串扰而导致滤过屏障功能障碍。有趣的是，虽然增殖性LN中VEGF-A下调导致内皮损伤和蛋白尿，但V类膜性LN通常显示VEGF-A水平保留甚至上调，这可能反映了对上皮下免疫复合物沉积的代偿反应。这些亚型特异性差异凸显了在理解VEGF信号动态方面存在的知识空白，并强调需要针对血管生成通路的定制治疗策略。

细胞骨架破坏和信号通路

免疫复合物沉积

LN中IC的沉积模式因其解剖分布而异。在增殖性LN（III/IV类）中，IC主要积聚在内皮下和系膜区。这通过细胞骨架失稳介导足细胞损伤，其机制是nephrin和podocin表达减少，并促进内皮-间质转化。这些效应通过Fcγ受体依赖的补体激活和NF-κB驱动的炎症细胞因子（如MCP-1和TNF-α）释放而发生。相反，V类膜性LN以上皮下IC沉积为特征，肾小球基底膜的疏水特性限制了补体激活，主要涉及C5b-9膜攻击复合物。这导致足突effacement和裂孔隔膜蛋白的内化，引起选择性滤过缺陷而非广泛的炎症损伤。重要的是，FPW扩大与LN亚型的疾病严重程度临床标志物相关。然而，潜在机制不同。在V类LN中，FPW改变反映了电荷选择性屏障损伤，而在增殖性LN中，FPW异常源于lamina rara interna的结构损伤和足细胞脱离。这些区别支持了组织型特异性治疗方法的必要性。

内皮损伤在LN中表现出亚型依赖性特征。在增殖性LN（III/IV类）中，由抗dsDNA抗体触发的过度补体激活导致基底膜-内皮裂隙增宽和内皮糖萼降解。相比之下，V类LN具有由足细胞源性TGF-β过表达诱导的内皮-间质转化(EndMT)，导致基底膜增厚，同时很大程度上保留了内皮完整性。值得注意的是，补体调节蛋白的遗传缺陷或靶向补体因子的自身抗体可以使替代途径持续激活。这促进足细胞功能障碍并破坏血栓调节蛋白-蛋白C系统，可能引发aHUS样病理，并识别出一个肾病范围蛋白尿的独特分子亚群。

iNOS介导的狼疮性肾炎足细胞损伤

新出现的证据表明，足细胞特异性诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的上调是狼疮性肾炎结构损伤的关键介质，尽管其确切的致病作用仍有待完全阐明。当前范式认为，过量的一氧化氮产生通过缺氧诱导因子1α(HIF-1α)激活和随后Rho GTP酶（特别是Cdc42和Rac1）的失调导致足细胞损伤。这种失调破坏了足细胞结构完整性，突出了iNOS及其下游效应器作为减轻NO诱导的足细胞损伤和减缓疾病进展的潜在治疗靶点。平行研究已确定自噬是LN中足细胞存活的关键调节因子。疾病早期阶段以自噬相关通路的明显改变为特征，这可能决定足细胞的命运。体外模型表明，LN样条件会上调环氧合酶-2(COX-2)并在足细胞中诱导内质网(ER)应激，其机制与未折叠蛋白反应(UPR)转录因子ATF4的激活有关。在这些模型中，COX-2的药理抑制减弱了自噬诱导，而ATF4敲低则消除了LN相关的COX-2过表达，表明ATF4-COX-2轴在足细胞损伤中具有因果作用。多项研究已证明，在几种小鼠LN模型中，iNOS水平与疾病表型的进展之间存在强相关性。值得注意的是，iNOS抑制剂SD-3651显著改善了实验性LN小鼠的蛋白尿和足细胞病。尽管有前景的临床前数据支持iNOS抑制，但其临床转化面临挑战，包括泛iNOS抑制剂的脱靶效应以及缺乏用于患者分层的可靠生物标志物。未来的治疗策略需要选择性iNOS调节结合自噬恢复以在LN中保护足细胞功能。

狼疮性肾炎中足细胞相关生物标志物

关于LN中足细胞相关生物标志物的研究突出了它们作为免疫复合物介导损伤靶点和疾病进展标志物的双重功能。肾小球中足细胞特异性蛋白表达的减少强调了细胞骨架破坏在LN肾小球病发病机制中的关键作用。此外，活动性LN患者的尿液沉渣分析检测到podocalyxin、synaptopodin mRNA以及未成熟nephrin/GLEPP1蛋白的异常水平，支持将它们用作肾小球损伤的无创诊断工具。蛋白质组学分析已鉴定出α-烯醇化酶和膜联蛋白A1(annexin A1)是LN中足细胞靶向的自身抗原，它们与肾小球IgG的强相互作用表明其参与免疫复合物形成。足细胞源性微粒(MPs)携带诸如膜联蛋白V和podocalyxin等表面标志物，可作为SLE中肾脏疾病活动性和组织病理学变化的动态指标。重要的是，NF-κB信号传导始终与LN足细胞中促炎基因表达有关，驱动细胞因子和凋亡标志物的产生。此外，NF-κB通路还协调细胞存活和组织修复机制。例如，选择性抑制经典NF-κB可减轻肾小球炎症，而非经典分支的阻断可能会破坏足细胞的适应和再生。未来的研究需要阐明NF-κB信号传导的哪些亚单位和下游效应器代表了LN中的最佳治疗窗口。足细胞损伤的程度与蛋白尿的严重程度密切相关，研究表明增殖性和非增殖性LN中的足突effacement(FPE)与显著的蛋白丢失相关，同时在增殖性形式中成熟足细胞标志物如synaptopodin、nephrin和GLEPP1的表达减少。此外，这些受损的足细胞通过释放细胞因子如IL-1β、TNF-α、IFN-α和IFN-γ来加剧LN相关炎症，从而维持肾脏损伤。骨桥蛋白(OPN)由T细胞产生，可增强巨噬细胞向肾小球的招募，并可能调节足细胞信号传导和运动，从而促进蛋白尿的发生和进展。

狼疮性肾炎中的无创尿液生物标志物

尿液生物标志物是LN无创评估和纵向跟踪的关键工具，为了解肾脏免疫功能障碍和炎症损伤提供了见解。在个体生物标志物中，中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)与疾病严重程度和治疗效果有强关联。类似地，肿瘤坏死因子相关弱凋亡诱导剂(TWEAK)与NF-κB介导的炎症通路和LN特异性肾脏病理有关。单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)是一种关键趋化因子，反映了巨噬细胞积聚并有助于组织病理学分类，而血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)促进白细胞迁移并与疾病恶化相关。多参数策略，如狼疮肾脏活动指数(RAIL)，通过结合多种生物标志物（如NGAL、KIM-1和MCP-1）来预测治疗反应，从而提高了诊断精度。尿液蛋白质组分析通过识别肾脏特异性病理模式进一步增强了检测能力，尽管其临床实施因分析前不一致和方法学差异而面临障碍。尽管独立生物标志物表现出有限的区分能力，但像RAIL这样的复合面板显示出增强的预测价值，突出了它们在实时LN监测中的效用。然而，在不同人群中的验证和分析方案的标准化对于广泛的临床采用至关重要。

狼疮性肾炎的免疫治疗

传统免疫抑制剂

免疫抑制药物通过调节裂孔隔膜成分在LN中表现出足细胞保护特性。糖皮质激素增强肌动蛋白细胞骨架，刺激RhoA/ROCK通路，并促进nephrin合成，在NZB/W小鼠中将podocin免疫荧光恢复到基线的82%。环磷酰胺通过抑制IL-6/JAK2/STAT3级联反应减少足细胞凋亡，联合疗法使nephrin-podocin共定位增加2.3倍。钙调神经磷酸酶抑制剂（环孢素A、他克莫司）通过阻碍NFAT信号传导和促进podocin重新整合到裂孔隔膜中来减弱足突effacement，从而恢复肾小球电荷选择性。

狼疮性肾炎免疫抑制剂的靶向生物制剂

Belimumab是一种人源化IgG1λ单克隆抗体，可中和可溶性BAFF，阻止其与BAFFR/BCMA/TACI受体结合，从而抑制致病性B细胞扩增和自身抗体产生。具有里程碑意义的BLISS-LN III期试验显示，与单独标准护理相比，belimumab辅助疗法在104周时显著增强了主要和完全肾脏反应，其安全性与安慰剂相当。然而，该试验结果的解释需谨慎，因为其相对较短的随访时间以及严重蛋白尿或V类LN患者代表性不足限制了其普适性。疗效在接受霉酚酸酯(MMF)诱导的患者中更为明显，可能是由于基线疾病的异质性。虽然伴有轻度蛋白尿的增殖性LN在PERR/CRR方面显示出9-10%的改善，但膜性LN或高蛋白尿亚组未获得显著益处。东亚人群证实了其强大的疗效，显示肾脏风险降低了63，最终于2019年获得FDA批准，成为首个SLE特异性生物制剂。

Telitacicept同时抑制BAFF和APRIL，破坏它们与BCMA/TACI的结合，损害长寿命浆细胞存活和B细胞过度活跃。一项对72名活动性SLE患者（34名患有LN）的回顾性分析报告称，在24周时，24小时蛋白尿中位数减少了77%，抗dsDNA滴度中位数减少了75%，PRR和CRR率分别为76.24%和70.58%。到52周时，CRR达到66.67%(6/9)，感染是最常见的不良事件(23.6%)。在全球III期试验（NMPA/EMA）获批后，大规模疗效验证正在进行中。在难治性LN中，序贯telitacicept-rituximab疗法在19个月时实现了100%的CRR，超过了belimumab单药治疗，且未增加感染风险，表明在治疗耐药病例中具有更优的疗效，但有待进一步验证。利妥昔单抗是一种嵌合抗CD20 IgG1κ抗体，通过ADCC和CDC机制消耗CD20⁺ B细胞，同时抑制T细胞驱动的自身免疫。LUNAR III期试验未达到其主要终点，在III/IV类LN中52周时肾脏反应无显著改善，可能是由于低补体状态下的CDC受损和BAFF反弹。然而，难治性LN队列证明了其临床实用性：一项对300名患者的荟萃分析显示总有效率为74%，其中III类LN结局更优。前瞻性研究证实了其糖皮质激素节约效应和可接受的安全性，导致其在2024年KDIGO指南中被列为二线难治性LN疗法。

创新免疫调节方法

蛋白酶体制剂硼替佐米通过内质网应激和NF-κB通路抑制诱导浆细胞凋亡。在NZB/W F1小鼠中，硼替佐米显著耗尽了脾脏和骨髓中的长寿命浆细胞。日本一项多中心随机对照试验在难治性SLE中报告12周时SLE应答者指数为75%，而安慰剂组为40%，尽管24周时抗dsDNA水平相似。在中国，5名高活动性LN患者在四个周期后显示部分肾脏缓解，60%达到完全肾脏缓解(CRR)，20%在三年内进展为终末期肾病。另一项西班牙回顾性研究发现，硼替佐米将中位SLEDAI从27降至0，CRR和PRR率分别为8.3%和83.3%，尽管低丙种球蛋白血症（IgG <500 mg/dL）发生在50%的患者中。然而，硼替佐米的免疫抑制副作用需要严肃关注，感染是最常观察到的不良事件。这些安全问题，加上小样本量和有限的随访，限制了对长期疗效和安全性的结论。 alternatively, daratumumab是一种靶向CD38的IgGκ单克隆抗体，通过抗体依赖性细胞毒性(ADCC)耗竭骨髓和炎症组织中>90%的CD38⁺浆细胞。在德国，两例难治性LN患者接受daratumumab-belimumab治疗，到第12周时抗dsDNA抗体减少了50%，干扰素特征基因表达下降了62 ± 8%，且无严重不良事件。类似地，一个意大利六人难治性LN队列在12个月后显示SLEDAI降低了66%，蛋白尿减少了86%，血清肌酐改善了35%，C4升高了1.8倍。Daratumumab显示出与硼替佐米相当的自身抗体清除疗效，且感染性不良事件有较低的趋势，支持其在难治性LN中的治疗前景。

天然化合物重编程狼疮性肾炎中的肿瘤微环境(TME)

巨噬细胞作为先天免疫细胞的主要亚群，是LN患者肾脏中主要的浸润细胞群。靶向巨噬细胞极化的化合物包括白芍总苷，它通过STAT6磷酸化上调PD-L2表达，诱导M2样巨噬细胞极化，并发挥免疫抑制作用以减轻LN小鼠的肾小球损伤。双氢青蒿素(DHA)是青蒿素的一种代谢物，具有强大的抗疟特性，也表现出显著的抗炎和免疫调节活性。通过抑制ITK信号传导以抑制滤泡辅助T细胞(Tfh)并降低血清IgG、IgM、IgA和抗dsDNA抗体水平，DHA显著减轻LN症状。过表达CCR2的基因工程巨噬细胞膜可以增强DHA负载纳米颗粒在LN中向炎症部位的靶向递送，从而减少单核细胞/巨噬细胞浸润并重编程M1/M2巨噬细胞平衡以调节肾脏免疫微环境和改善肾损伤。青蒿琥酯是青蒿素的半合成衍生物，通过调节滤泡调节性T细胞与滤泡辅助性T细胞的比例并激活JAK2-STAT3信号通路来改善狼疮性肾炎症状，从而减少肾脏抗dsDNA抗体沉积并降低致病性细胞因子水平，包括IL-6、IFN-γ和IL-21。此外，LLDT-8（一种新的雷公藤甲素类似物）已被证明通过抑制趋化因子和IL-6表达、减少肾脏巨噬细胞和中性粒细胞浸润以及降低LN小鼠肾小球IgG沉积来展示对LN的治疗效果。

结论

LN是由一个多方面的自身免疫网络驱动的，其中足细胞不仅仅是被动受害者，而且是肾脏炎症和免疫失调的主动贡献者。随着该领域的发展，一种范式转变正在出现，将足细胞定位为生物标志物和治疗靶点。我们对足细胞特异性信号传导（如VEGF Notch、iNOS自噬和细胞因子介导的损伤）理解的进展催化了更精细、组织型特异性干预措施的发展。靶向生物制剂（包括belimumab和telitacicept）的兴起标志着LN管理的一个转折点，在调节B细胞和浆细胞功能方面显示出有前景的疗效。新型免疫调节剂如硼替佐米和daratumumab进一步扩大了治疗选择，特别是在以持续性自身抗体产生为特征的难治性LN中。这些药物还通过减少循环免疫复合物和补体激活的负担，具有间接保护或恢复足细胞功能的潜力。

展望未来，将尿液足细胞相关生物标志物整合到临床实践中可以实现实时疾病分层和治疗监测。此外，旨在直接稳定足细胞结构、调节与肾小球内皮细胞的细胞间信号传导或增强自噬韧性的疗法代表了令人兴奋的前沿领域。迫切需要解决缓解持久性、感染风险和人群特异性治疗反应的纵向研究。最终，一个以足细胞为中心、由免疫学分析和生物标志物信息化的个性化指导的治疗框架可能提供一条通往持久肾脏保护和减少LN中对非特异性免疫抑制依赖的道路。