基于增强CT瘤内与瘤周脂肪组织影像组学预测cT3–4期胃癌早期复发风险的前瞻性评估

本研究创新性地利用增强CT（CECT）提取胃癌瘤内及瘤周脂肪组织（PAT）的影像组学特征，构建放射组学评分（radscore），证实其与cT分期共同作为cT3–4期胃癌（GC）术后早期复发（ER）的独立预测因子。radscore可实现术前精准风险分层，为优化新辅助治疗策略和术后监测强度提供量化生物学标志物。

　　

引言

胃癌（GC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率在全球恶性肿瘤中均位居第五位。胃癌相关死亡中，60-70%由复发引起，且多数发生在胃切除术后前2年内，称为早期复发（ER）。早期预测胃癌预后并制定个体化治疗方案对改善患者预后具有重要意义。

临床TNM分期系统（cTNM）在胃癌治疗规划和风险分层中起关键作用。CT是评估肿瘤浸润深度（T分期）和淋巴结转移（N分期）的主要影像学手段。然而，基于CT的浆膜浸润和淋巴结评估存在较大的观察者间差异，特别是在区分T3（浆膜下浸润）和T4（浆膜穿透）病变方面面临挑战。此外，即使在没有远处转移的情况下，相同cT和cN分期的胃癌患者也存在显著的预后差异，这表明需要寻找额外的独立影像学生物标志物以完善风险分层框架。

影像组学通过从医学图像中提取和分析高维定量特征，在预测胃癌预后方面展现出潜力。既往研究表明，瘤周脂肪组织（PAT）信息可准确评估浆膜浸润并预测新辅助化疗反应。本研究假设结合肿瘤和PAT的影像组学特征可能具有预后意义，旨在评估基于增强CT（CECT）的影像组学特征用于cT3–4期胃癌患者术前ER风险分层的可行性。

材料与方法

患者特征

本研究经医院机构审查委员会批准。纳入标准包括：经手术检查病理确诊为胃癌；术前7天内获得增强胃部CT图像；接受术后辅助化疗。排除标准包括：cT1–2期、侵犯邻近器官（cT4b）或术前发生远处转移（M1期）；CT图像质量差或内脏脂肪少影响瘤周区域观察和勾画；2年内合并其他部位原发性恶性肿瘤；术前接受新辅助放化疗或靶向药物治疗；术后1个月内胃癌复发；因其他疾病死亡。最终纳入2018年1月至2022年12月期间治疗的184例cT3–4期胃癌患者。

从电子病历中获取年龄和性别等临床数据。cT分期和cN分期基于美国癌症联合委员会（第8版）胃癌诊断指南的标准通过术前CT图像确定。在增强静脉期CT图像上测量胃癌的最长直径和最大厚度。由两名分别具有5年和10年胃癌影像经验的放射科医师分析CT图像，出现分歧时由第三名具有30年经验的放射科医师复审并做出最终决定。

所有参与者术后接受监测，第一年每三个月评估一次，之后每六个月评估一次。通过局部或腹膜复发、远处转移或胃癌相关死亡确认肿瘤复发。复发或转移通过CT、MRI、PET、内镜检查和实验室分析验证。根据随访结果，将所有入组患者分为ER组和无复发组。

CT检查

所有参与者在增强CT成像前至少禁食4小时，并在10分钟前肌内注射20 mg山莨菪碱以抑制胃肠蠕动。患者禁食并在CT扫描前饮用800–1000 ml水以扩张胃部。使用64层CT扫描仪（SOMATON sensation 64, SIEMENS Healthcare, Germany）或256层CT扫描仪（Brilliance iCT, ROYAL PHILIPS, Netherlands）进行扫描。参数包括：管电压120 kVp；管电流220–250 mA；探测器准直128×0.625 mm或32×0.6 mm；重建厚度5 mm。注射对比剂（碘佛醇，320 mg/ml），流速3.0 ml/s，动脉期和静脉期图像分别在延迟30 s和70 s采集。

图像预处理和ROI分割

为标准化不同来源的CT图像数据，将原始DICOM文件转换为NifTI（.nii.gz）格式。进行图像重采样以确保来自两台CT扫描仪的图像具有一致的体素大小、间距和方向。CT图像经过下采样处理，像素间距为1.0 mm × 1.0 mm × 1.0 mm，采用B样条插值算法实现各向同性体素间距，从而提高特征提取的可靠性。

使用ITK-SNAP软件（版本3.6）在静脉期CT图像上手动分割肿瘤。肿瘤感兴趣区域（ROI）应覆盖整个肿瘤体积。对于瘤周PAT ROI，放射科医师分析患者所有CT图像，并在最大肿瘤切片上分割PAT。沿胃壁选择宽度为5 mm的条带状PAT ROI，且不应与包含肿瘤的区域重叠。放射科医师A（3年经验）为184例患者勾画ROI，并在1个月后对随机选择的30例患者重复分割过程。放射科医师B（3年经验）随后对相同病例进行分割。所有患者和30例病例的分割均经具有20年经验的放射科医师C批准。

影像组学特征提取与选择

使用PyRadiomics软件（版本3.7.16）提取影像组学特征。从每位患者的肿瘤和PAT CT图像中分别提取1130个影像组学特征，包括14个形状特征、18个一阶特征、75个纹理特征和1023个高维特征。高维特征包括经log-sigmoid变换的18个一阶特征和262个纹理特征，以及经小波变换的18个一阶特征和726个纹理特征。

为评估影像组学特征的稳定性和可重复性，使用组内相关系数（ICC）评估观察者间一致性。随机选择的30个样本重新分割和重新提取特征，保留ICC > 0.75的特征进行后续分析。

所有瘤内和PAT影像组学特征经过Z-score标准化以减少特征间维度异质性。此外，使用Mann-Whitney U检验比较ER组和无ER组之间的特征，剔除不显著（p ≥ 0.05）的特征。采用LASSO回归进行特征选择，通过L1正则化将不相关特征的系数收缩为零，从而自动选择特征。通过10折交叉验证选择最佳正则化参数（λ）以增强模型性能。随着λ增加，不相关特征的系数逐渐减小，根据对数似然比确定最大化模型拟合的最佳λ值（λ_min）。保留非零系数相关的特征。根据所选影像组学特征及其系数计算每位患者的radscore，截距（α）为-0.54975188。

统计分析

比较有无ER患者的临床放射学特征和radscore。分类数据采用卡方检验比较。根据正态性和方差齐性，连续数据采用t检验或Mann–Whitney U检验分析。

为识别独立预后因素，首先使用单变量Cox比例风险回归分析评估变量与无ER生存期的关联。由于样本量有限，随后通过依次配对每个单变量显著（p<0.05）的变量进行双变量Cox回归分析。

使用受试者工作特征（ROC）曲线分析ER的独立风险因素，计算曲线下面积（AUC）。采用DeLong检验评估这些独立风险因素之间的差异。根据中位数将连续变量分为高风险和低风险组。最后，采用Kaplan-Meier法构建无ER生存曲线，并使用log-rank检验进行组间比较。p值<0.05视为显著。

结果

临床放射学特征

184例局部进展期胃癌患者中，34.24%（63/184）在术后两年内复发。复发患者中，25例局部复发，21例远处复发，6例局部和远处复发并存。中位复发时间为12.30 ± 5.36个月。肿瘤位置、厚度、cT分期、cN分期和radscore在无ER患者组和ER患者组之间存在显著差异。

影像组学特征选择与radscore计算

观察者间一致性分析显示，所有影像组学特征的ICC中位数为0.75，表明两名操作者在特征勾画上具有良好一致性。在提取的2260个影像组学特征中，1513个特征的ICC大于0.75。其中762个特征在ER组和无ER组之间存在差异。剔除不可重复和冗余特征后，通过LASSO回归算法识别出2个肿瘤相关影像组学特征和3个PAT相关影像组学特征（非零系数）。这些特征包括PAT的1个形状特征和2个小波变换纹理特征，以及瘤内的2个基于滤波器的纹理特征。根据上述公式计算每位患者的radscore。

ER的风险预测因素与分层生存分析

单变量Cox回归分析显示，较大肿瘤最长直径（HR, 1.04; 95% CI, 1.01 ~ 1.09; p=0.035）、较大肿瘤最大厚度（HR, 1.10; 95% CI, 1.01 ~ 1.20; p=0.030）、cT4分期（HR, 3.98; 95% CI, 2.35 ~ 6.75; p<0.001）、cN1–3分期（HR, 3.28; 95% CI, 1.41 ~ 7.62; p=0.006）和较高radscore（HR, 5.71; 95% CI, 3.71 ~ 8.79; p<0.001）是ER的显著预测因子。

双变量Cox回归分析表明，在所有调整模型配置中，cT分期和radscore均为ER的独立预测因子。ROC曲线分析评估两个独立预测因子（cT分期和radscore）及其组合的预测性能，AUC作为判别能力的关键指标。DeLong检验显示，组合模型（cT分期 + radscore）显著优于单独cT分期或单独radscore。此外，单独radscore的AUC显著高于单独cT分期。

radscore中位数为-0.60。Kaplan–Meier曲线显示，高风险组（radscore ≥ -0.60）的ER率高于低风险组（64.0% vs 6.3%，log-rank检验p<0.001）。cT4分期患者的ER率显著高于cT3分期患者（53.5% vs 22.1%，log-rank检验p<0.001）。cN1–3分期患者的ER率高于cN0分期患者（40.0% vs 15.9%，log-rank检验p=0.003）。

此外，比较了不同风险组（按radscore分层）中cT3和cT4患者的无ER生存期。生存曲线显示，低风险组cT3–4患者比同cT分期高风险组患者预后更好。值得注意的是，高风险组cT3患者比低风险组cT4患者预后更差（log-rank检验p<0.01）。

讨论

本研究探讨了基于CECT的术前预后因素对cT3–4期胃癌患者ER的预测价值。研究发现，radscore和cT分期均是术前预测胃癌患者ER的非侵入性影像学标志物；尤其是基于肿瘤和PAT的radscore可提高风险分层的准确性，用于指导胃癌患者接受精准个体化治疗。

cT分期是胃癌患者的重要预后因素。本研究结果还表明，浆膜穿透（cT4）的胃癌比浆膜下浸润（cT3）具有更高的复发风险。当胃癌侵犯浆膜时，PAT是最可能的转移部位。“种子与土壤”理论提出，腹膜转移的启动取决于肿瘤细胞（种子）和腹膜微环境（土壤）的协同作用。基于CT的传统T分期依赖于对肿瘤浸润深度的主观形态学解读。CT区分T4与非T4分期的诊断准确性为68%至80%。传统CT区分肿瘤浸润与副肿瘤炎症反应的能力有限，这是由于两者在影像上均表现为PAT内衰减增加。既往研究表明，双能CT衍生的PAT内碘定量是检测胃癌浆膜浸润的可靠指标。PAT内碘浓度升高反映了因肿瘤诱导浆膜破坏而增强的灌注，可能是由新生血管形成或恶性细胞膜渗漏介导。尽管CT定义的肿瘤浸润深度与病理结果不完全一致，但cT分期是胃癌管理中的关键预后决定因素，这与既往研究结果一致。

胃癌的cN分期对总生存期具有重要预后意义。本研究的单变量分析显示cN分期与ER显著相关。然而，在对cT分期和radscore进行双变量调整后，cN分期失去独立预后意义。这可能源于CT检测转移性淋巴结的诊断准确性较低（51%–58%）。因此，淋巴结放射学评估的次优结果削弱了其预后价值，这与既往研究结果相似。

肿瘤的转移性生长源于肿瘤细胞与周围微环境之间的动态相互作用和相互适应。本研究中radscore的强劲性能可能归因于其整合了基于CT的肿瘤和PAT影像组学特征。通过利用自动化高通量特征提取，影像组学解读肿瘤异质性模式，从而实现对无复发生存结局的稳健预测。PAT的original_shape_SurfaceVolumeRatio增加表明形态不规则和复杂，通常与侵袭性生长和低分化相关，指示侵袭行为。多个纹理特征共同表明瘤内和瘤周存在显著异质性，包括基于小波的RunEntropy和RunVariance（瘤内）、指数RunLengthNonUniformity和平方SizeZoneNonUniformity（PAT）。这些特征共同表明随机性高、空间尺度多样且纹理分布不均匀。这种异质性可能源于潜在的生物学过程，如坏死、出血、血管增殖、间质浸润、纤维化和不均匀分布的肿瘤亚克隆。总体而言，这些特征定量捕获了与侵袭性肿瘤行为相关的形态和纹理复杂性，为评估肿瘤进展和增殖活性提供了潜在的非侵入性生物标志物。值得注意的是，瘤周特征的数量和生物学相关性凸显了肿瘤微环境在疾病进展中的关键作用。据报道，在肝细胞癌中，包含瘤周2 cm的CT瘤周影像组学模型比肿瘤模型预测早期复发更准确（AUC 0.79 vs. 0.62）。在非小细胞肺癌中，包含瘤周10 mm的CT瘤周影像组学模型对预测气腔扩散表现出最佳预测效率。作为一种定量方法，radscore允许量化瘤内异质性和瘤周微环境的变化。此外，基于CT的radscore能够对cT3和cT4胃癌亚组进行风险分层，显著增强预后判别。具有高风险radscore的cT3分期肿瘤比具有低风险特征的cT4分期病变生存结局更差。我们的研究结果表明，radscore可协助对患者进行新辅助治疗分层。此外，具有高风险radscore的胃癌病例可能需要更密集的术后监测。

本研究存在一些局限性。首先，该研究是单中心回顾性研究，样本量相对较小。因此，应将其视为一项初步研究，值得更大规模研究验证结果。其次，研究人群为接受术后辅助化疗的cT3–4分期胃癌患者，这可能引入一定偏倚。radscore的能力需要在涉及所有胃癌患者的进一步研究中评估。第三，相对较短的随访时间可能导致部分患者的生存信息不完整。

结论

本回顾性研究表明，结合肿瘤和PAT特征的增强CT衍生radscore可作为cT3–4期胃癌患者ER的有效术前预测因子，凸显其通过个体化治疗方法和监测方案完善预后分层和优化临床决策的潜力。