综述：帕金森病超越大脑：对治疗策略的启示

本综述深入探讨帕金森病（PD）的多因素病因，重点阐述了“肠-脑轴”假说。文章系统回顾了肠道菌群失调（Dysbiosis）、肠屏障通透性增加（“Leaky Gut”）及随之而来的系统性炎症如何驱动α-突触核蛋白（α-Syn）聚集与病理传播。同时，文章展望了通过系统性注射腺相关病毒（AAV）载体进行基因治疗，以同时靶向中枢神经系统（CNS）和周围神经系统（PNS）的创新治疗策略，为PD的早期干预和个性化治疗提供了新视角。

　　

1 引言

帕金森病（PD）是一种神经退行性疾病，其临床表现为运动障碍，如静止性震颤、肌肉强直、运动迟缓和步态不稳。值得注意的是，部分患者在运动症状出现前，会经历快速眼动（REM）睡眠行为障碍、抑郁和便秘等非运动症状，这些前驱症状暗示了周围神经系统在疾病早期的参与。

PD的核心病理变化是α-突触核蛋白（α-Syn）的异常聚集。这些聚集物在细胞体或轴突中分别形成路易体（LB）和路易神经突（LN），导致神经元功能障碍，并最终引发中脑黑质区多巴胺能神经元的丧失。

Braak提出的肠-脑轴假说为解释周围神经系统，特别是肠神经系统（ENS）在PD起始和进展中的作用提供了框架。该假说认为，外来病原体通过鼻腔或肠道途径进入，可能启动肠神经元的病理变化，随后病理蛋白通过迷走神经传播至脑干。便秘、吞咽困难等胃肠道（GI）症状在运动症状出现前的普遍存在，也支持了ENS在PD早期扮演重要角色的观点。尽管在PD患者的胃肠道神经元中检测到了路易体，但这并非存在于所有病例中，表明PD可能存在不同的亚型。

根据病理起源的不同，PD可被分为“身体优先”和“脑优先”两种亚型。“身体优先”型患者可能在运动症状出现前经历胃肠道症状、心脏去神经支配和RBD；而“脑优先”型患者则呈现相反的顺序。尽管如此，周围神经系统在两种亚型的疾病进程中均会受到波及。

2 肠道菌群失调

对于“身体优先”表型的患者，胃肠道系统的紊乱常见于疾病的前驱期。便秘和炎症是最常见的肠道症状，影响了约50-60%的病例。

肠道微生物组在代谢、免疫和肠屏障调节中扮演关键角色。菌群失调，即微生物生态失衡，会导致微生物家族构成及其代谢产物的改变。临床研究表明，PD患者的粪便微生物组与健康人群存在显著差异，显示出有害的分类和代谢转变。

其中，一个显著变化是产内毒素脂多糖（LPS）的革兰氏阴性菌增加。LPS会破坏肠屏障，导致其通透性增加，形成“肠漏”。在动物模型中，注射LPS可增加肠道通透性，并提升结肠神经元中α-Syn的表达和病理性磷酸化。菌群失调还可能影响微生物的代谢副产物，如短链脂肪酸（SCFA）的水平。SCFAs（如丙酸和丁酸）对肠屏障具有保护作用并能减轻炎症，但关于其在PD患者中水平变化的报告存在矛盾。

除了微生物组成，某些细菌蛋白也具有致病性。例如，由共生大肠杆菌产生的淀粉样蛋白Curli，其单体CsgA与α-Syn原纤维具有相似的淀粉样结构，能够交叉引种α-Syn聚集，加速病理过程。

3 炎症与PD

PD患者的肠道炎症表现为促炎性微生物组成以及粪便中炎症标志物（如钙卫蛋白）水平的升高。结肠活检样本也揭示了促炎细胞因子和肠胶质细胞标志物表达的上升。

肠道炎症导致通透性增加，使得促炎分子、细菌代谢产物和淀粉样蛋白等得以易位至黏膜下的ENS神经元，并进入循环系统。系统性炎症反应随之被激活，PD患者早期血液中的某些细胞因子（如白细胞介素-2、-6）水平升高。

系统性炎症与中枢神经炎症之间存在沟通。炎症分子可能破坏保护性的血脑屏障（BBB）。研究表明，细胞因子和LPS等内毒素能够破坏BBB的完整性。一旦BBB被破坏，血液中的内容物，包括循环毒素和系统性炎症分子，便可进入脑实质，诱发神经炎症。

慢性的神经炎症是PD神经退行性变的一个重要推手。小胶质细胞被激活后，会释放促炎细胞因子和活性氧物种（ROS），进一步损害神经元。垂死的神经元又会释放其细胞质内容物，包括α-Syn聚集体，形成一个自我放大的炎症循环，加剧神经退行性变。衰老作为PD最强的风险因素，其过程本身就伴随着炎症通路的激活和BBB功能的减弱，从而放大了这些病理过程。

4 α-突触核蛋白聚集与传播

α-Syn病理以朊病毒样的方式在神经元间传播。聚集的α-Syn充当“种子”，能够在供体与受体细胞间转移，并招募内源性的单体α-Syn形成新的聚集体，从而放大聚集效应。

细胞外的α-Syn可通过诸如外泌体介导的囊泡胞吐或隧道纳米管等非常规机制释放。相邻细胞则通过吞噬作用或受体介导的内吞作用将其内化。进入细胞后，聚集体进入内体-溶酶体途径以待降解。然而，有研究表明α-Syn聚集体会导致溶酶体膜破裂，使其逃避降解，并可能引发氧化应激，最终导致内源性α-Syn的聚集。

这种神经元间的转移为病理蛋白从肠道通过迷走神经传播到大脑提供了机制。动物实验表明，将含有α-Syn聚集体的PD脑裂解液或预形成的原纤维注入小鼠肠道后，可以观察到α-Syn病理沿迷走神经时间依赖性地上行至脑干。在人类中，迷走神经切断术的大规模队列研究显示，接受干迷走神经切断术（非选择性）的个体，其未来发生PD的风险降低。

重要的是，并非所有PD病例都遵循“肠优先”模型，这引出了α-Syn“构象体株”假说。该假说认为，错误折叠的α-Syn可以形成不同构象的株型，它们具有独特的聚集动力学、降解抗性和在大脑中的传播模式，这可能解释了PD的异质性。

5 通过系统性AAV进行神经系统的基因传递

鉴于α-Syn聚集和炎症在部分PD病例中早期出现于周围系统，针对外周靶点启动治疗具有潜在益处。腺相关病毒（AAV）载体因其低免疫原性、长期基因表达能力和通过血流转导多个PD相关器官的潜力，成为有吸引力的基因递送工具。

自然存在的AAV血清型中，AAV9穿越血脑屏障的能力最强，但通常需要高剂量或在辅助技术（如磁共振引导聚焦超声（FUS））暂时开放BBB时才能实现有效转导。为了改进递送效率，研究人员通过定向进化技术（如CREATE方法）开发了AAV9的衍生血清型。

例如，AAV-PHP.B和PHP.eB显著增强了穿越BBB和转导神经元的能力。对于靶向肠神经系统（ENS），AAV-PHP.S表现出在ENS、背根神经节（DRG）和迷走神经结节节的优势转导能力。新进化出的MaCPNS1和MaCPNS2等载体则能同时靶向大脑和肠道，且肝脏趋向性降低，这对于需要同时治疗中枢和周围病理的PD患者尤为有益。

这些进展为通过单次静脉注射AAV载体介导的基因治疗（如递送抗α-Syn的shRNA或抗体片段）来同时干预多个PD相关器官提供了可能，并根据患者的疾病亚型和主要受累部位进行个性化治疗选择。

6 结论

帕金森病是一种复杂的多系统疾病，其发病机制涉及肠道菌群失调、系统性炎症、α-突触核蛋白病理以及中枢神经炎症之间错综复杂的相互作用。肠-脑轴作为病理传播的关键通道，为理解疾病起源和进展提供了重要视角。同时，疾病存在的异质性，如“身体优先”和“脑优先”亚型，提示可能存在不同的α-Syn strains，这要求未来的研究和治疗策略需要更具针对性。

基于AAV载体的系统性基因治疗代表着一种前景广阔的治疗范式。它有望通过一次相对无创的静脉注射，将治疗性基因同时递送至中枢神经系统和多个周围器官，从而实现从多层面拦截疾病进程，为开发PD的下一代疗法开辟了新的道路。