血浆蛋白与带状疱疹后神经痛因果关联的孟德尔随机化研究：揭示潜在治疗靶点与生物标志物

本综述采用孟德尔随机化（MR）方法，基于大规模基因组关联研究（GWAS）数据，系统分析了4,907种血浆蛋白与带状疱疹后神经痛（PHN）的因果关联。研究发现ATRN、PIANP等8种蛋白与PHN风险显著相关（PFDR<0.05），为PHN的病理机制解析、生物标志物开发及治疗靶点筛选提供了遗传学证据。研究遵循STROBE-MR规范，通过逆方差加权（IVW）、MR-Egger等多种方法验证结果稳健性，为神经病理性疼痛研究提供了新范式。

　　

引言

带状疱疹后神经痛（PHN）作为水痘-带状疱疹病毒（VZV）再激活后引发的难治性神经病理性疼痛综合征，临床表现为灼烧样、针刺样、闪电样或阵发性电击样等多维度伤害性感受。其定义为带状疱疹皮疹消退后持续≥3个月的慢性疼痛，是VZV再激活最常见的后遗症。流行病学研究显示其发病率存在显著异质性（13–75%），高龄与免疫抑制被确认为关键风险因素。这种持续性疼痛综合征通过多重机制导致生活质量显著下降：神经生理学研究证实其与睡眠结构破坏、情绪失调（尤其是焦虑和抑郁）及进行性功能损伤密切相关。严重病例可能因疼痛相关残疾完全丧失独立生活能力，极端情况下与自杀倾向存在相关性。鉴于PHN对个人健康和社会经济系统的双重影响——表现为长期药物治疗、频繁住院和生产力损失，阐明其病理生理学机制仍是重要研究重点。

血浆蛋白作为血浆中具有重要生理功能的大分子集合体，在维持渗透压、物质运输、免疫应答及营养支持等方面发挥核心作用。由于其参与神经修复和炎症反应过程，可能对PHN发生发展具有重要影响。近年来基因组关联研究（GWAS）已鉴定出数千个与血浆蛋白相关的蛋白定量性状位点（pQTL），为探索外周神经病理性疼痛的因果效应提供了新机遇。已有研究通过双样本MR和中介分析证实血浆蛋白与腕管综合征的因果关联，更有研究通过MR分析、共定位分析、富集分析及蛋白互作（PPI）网络分析等多重验证，强化了血浆蛋白作为PHN生物标志物和药物靶标的潜力。

材料与方法

本研究基于公开GWAS汇总数据进行两样本孟德尔随机化分析，无需伦理审批。血浆蛋白组学数据源自Decode Genetics的冰岛人群队列（35,559人），采用SomaScan v4 assay检测4,907种血浆蛋白水平。PHN数据来自FinnGen数据库（490病例/435,371对照）。工具变量（IVs）筛选严格遵循MR三假设：相关性（SNP与暴露因素关联达到P_GWAS≤1×10^?5，F统计量>10）、独立性（连锁不平衡聚类阈值r²=0.001，窗口大小10,000kb）和排他性（通过MR-Egger回归、加权中位数法等排除多效性干扰）。

统计分析遵循STROBE-MR声明，主要采用逆方差加权（IVW）法进行因果推断，辅以MR-Egger回归、加权中位数、简单模式和加权模式方法。使用Cochran’s Q检验评估异质性，MR-Egger截距项检测水平多效性。显著性判定需同时满足IVW、MR-Egger和加权中位数三种方法P<0.05。所有分析通过R软件（4.3.2版）的TwoSampleMR和MendelianRandomization包实现。

敏感性分析包括MR-Egger模型拟合、留一法分析和共定位分析。留一法通过逐次剔除单个SNP重新评估MR关联强度，共定位分析则检验性状间是否存在共享因果变异（PPH4<0.8为阴性标准）。

结果

研究最终鉴定出14种与PHN存在显著因果关联的血浆蛋白。其中ATRN（P=0.018, OR=1.407）、PIANP（P=0.011, OR=2.186）、CD48（P=0.023, OR=1.498）和NCF1（P=0.023, OR=1.777）水平升高与PHN风险增加相关；而KIR2DL5A（P=0.002, OR=0.812）、GPI（P=0.008, OR=0.266）、SEMG2（P=0.013, OR=0.710）、EIF4B（P=0.023, OR=0.299）、HFE2（P=0.022, OR=0.595）及GABARAPL2、MAP1LC3B、ARF3、DLK1、COLEC12等蛋白水平升高与风险降低相关。

敏感性分析证实结果稳健：留一法显示剔除任意SNP后因果估计值均保持零值同侧；MR-Egger回归截距法未检测到显著多效性（P>0.05）；共定位分析未发现共享因果变异（PPH4<0.8）。剩余4,893种血浆蛋白未显示与PHN的显著关联。

讨论

本研究首次通过大规模MR分析系统揭示血浆蛋白与PHN的因果网络。发现的14种候选蛋白涉及神经炎症调节（如NCF1参与活性氧生成）、自噬调控（GABARAPL2/MAP1LC3B属于自噬相关蛋白家族）、免疫应答（KIR2DL5A为自然杀伤细胞受体）及铁代谢（HFE2调控铁调素表达）等多重生物学过程，与PHN的神经损伤、炎症反应和中枢敏化等病理机制高度契合。

当前PHN临床诊断主要依赖主观症状评估和神经生理学检查，缺乏早期客观生物标志物。治疗方面虽有三环类抗抑郁药、抗惊厥药、阿片类药物及神经阻滞等多种手段，但整体疗效有限且伴随副作用风险。本研究鉴定的血浆蛋白谱为开发早期诊断试剂和靶向治疗提供了新方向：例如GPI（葡萄糖-6-磷酸异构酶）作为糖酵解关键酶，可能通过调节神经能量代谢影响疼痛传导；SEMG2（精液凝固蛋白2）虽主要在生殖系统表达，但其在神经系统的潜在功能值得深入探索。

研究局限性包括数据仅来源于欧洲人群、样本量不足导致部分IVs未达传统GWAS显著性阈值（P<1×10^?06），以及潜在未测量混杂因素可能影响因果推断。未来需通过多族群验证、功能实验和随机对照试验（RCT）进一步验证这些蛋白的临床转化价值。

结论

本研究通过孟德尔随机化分析证实14种血浆蛋白（NCF1、ATRN、PIANP、CD48、GABARAPL2、MAP1LC3B、ARF3、KIR2DL5A、DLK1、COLEC12、GPI、SEMG2、EIF4B和HFE2）与带状疱疹后神经痛存在遗传因果关联。这些蛋白不仅可作为PHN的潜在生物标志物和疾病进展指标，更为开发靶向治疗策略提供了新视角。后续需通过功能实验和临床试验深入验证其分子机制及临床应用潜力，推动PHN的精准诊疗发展。